Найдены новые факторы риска развития нейродегенеративных заболеваний

Исследователи из Клиники Майо (Mayo Clinic, США) идентифицировали новые генетические маркеры, ассоциированные с повышенным риском развития нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. Ученые показали, что развитие этих заболеваний связано с чрезмерно повышенной или, наоборот, недостаточной активностью определенных генов, а не с наличием мутаций, как считалось ранее. Результаты исследования были опубликованы в журнале PLoS Genetics.

Исследование 800 биоптатов тканей головного мозга, полученных от пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера или другими нейродегенеративными заболеваниями, показало, что у этих больных была нарушена экспрессия нескольких сотен генов. По мнению ученых, многие из установленных нарушений экспрессии генов могут быть причиной развития заболеваний.

По мнению руководителя исследования Нилюфер Эртекин-Тейнер (Nilufer Ertekin-Taner), невролога и нейробиолога из Клиники Майо, развитие нейродегенеративных заболеваний может быть вызвано генными полиморфизмами, встречающимися у здоровых людей в норме и минимально влияющими на экспрессию генов. Cочетание определенных полиморфизмов у одного человека может привести к нарушению работы клеток, а, следовательно, к развитию патологического процесса.

«Полученные результаты подтверждают значимую роль в развитии заболевания генетических факторов, изменяющих экспрессию генов в тканях головного мозга и увеличивающих риск развития болезни, - говорит доктор Эртекин-Тейнер. - Если мы сможем идентифицировать чрезвычайно активные или, наоборот, «спящие» гены, ассоциированные с развитием заболевания, то сможем найти новые мишени для воздействия лекарственных препаратов и разработать новые терапевтические методы лечения больных».

Проведенное исследование является самым масштабным исследованием экспрессии генов в тканях головного мозга человека. Ученые сравнивали результаты количественной оценки генной экспрессии, определенной путем измерения количества РНК, с данными, полученными при сканировании генома пациента методом полногеномного ассоциативного исследования (GWAS). Это позволило выявить генетические полиморфизмы, ассоциированные с повышенным или пониженным уровнем генной экспрессии.

Первая часть исследования была проведена на тканях мозжечка, полученных при аутопсии 197 пациентов с болезнью Альцгеймера и 177 пациентов, страдавших другими нейродегенеративными заболеваниями. Ученые измерили уровень 24526 транскриптов (мессенджеров РНК) 18401 гена в тканях мозжечка. Затем ученые исследовали ткани, полученные из височной области коры головного мозга 202 пациентов с болезнью Альцгеймера и 197 больных с другой патологией. Разница между образцами состоит в том, что у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, наблюдаются изменения в коре височной области головного мозга, в то время как ткани мозжечка остаются неповрежденными.

На основании полученных результатов исследователи идентифицировали у обоих групп пациентов более 2 тыс. значимых ассоциаций между генными полиморфизмами и уровнем экспрессии генов, которые были общими для мозжечка и коры височной области головного мозга. Некоторые из маркеров также влияли на риск развития других заболеваний человека. Это позволило ученым предположить участие выявленных генных полиморфизмов в развитии нейродегенеративных заболеваний и других болезней независимо от области их локализации в тканях головного мозга.

Ученые идентифицировали новые маркеры генетического риска развития различных заболеваний, включая прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Паркинсона, болезнь Педжета, а также подтвердили другие известные ранее генные ассоциации, характерные для больных системной красной волчанкой, неспецифическим язвенным колитом и сахарным диабетом 1 типа.

По словам доктора Эртекин-Тейнер, нарушение экспрессии генов в головном мозге может быть ассоциировано с возникновением многих заболеваний человека, поражающих любой орган и ткань в организме.

Кроме того, ученые оценили, способствуют ли нарушения генной экспрессии некоторых ранее идентифицированных генов группы риска развитию заболевания. Для этого они сравнили данные, полученные от пациентов с болезнью Альцгеймера методом eGWAS, со сведениями, установленными Консорциумом Генетики Болезни Альцгеймера (Alzheimer's Disease Genetics Consortium) методом GWAS.

«Мы обнаружили нарушение экспрессии ряда генов, которые ранее были ассоциированы с развитием болезни Альцгеймера. Мы также установили, что на многие варианты генов, расположенных в так называемой «серой зоне» GWAS (гены, вклад которых в развитие болезни Альцгеймера вызывает сомнения), тоже влияли уровни генной экспрессии в тканях головного мозга. Это позволяет нам выявить новые гены-кандидаты риска развития болезней, которые могут быть изучены в будущих исследованиях», - говорит доктор Эртекин-Тейнер.

Новый эффективный подход к изучению заболеваний человека поможет ученым обнаружить новые гены, ассоциированные с риском развития патологических процессов, а также определить функцию большого числа генов и других молекул-регуляторов, вовлеченных в их развитие.

Исследование было профинансировано Национальными Институтами Здоровья (National Institutes of Health, США) и Исследовательским Центром Болезни Альцгеймера Клиники Майо (Mayo Alzheimer's Disease Research Center, США).

По материалам Mayo Clinic

Оригинальная статья:
Fanggeng Zou, High Seng Chai, Curtis S. Younkin, Mariet Allen, Julia Crook, V. Shane Pankratz, Minerva M. Carrasquillo, Christopher N. Rowley, Asha A. Nair, Sumit Middha, Sooraj Maharjan, Thuy Nguyen, Li Ma, Kimberly G. Malphrus, Ryan Palusak, Sarah Lincoln, Gina Bisceglio, Constantin Georgescu, Naomi Kouri, Christopher P. Kolbert, Jin Jen, Jonathan L. Haines, Richard Mayeux, Margaret A. Pericak-Vance, Lindsay A. Farrer, Gerard D. Schellenberg, Ronald C. Petersen, Neill R. Graff-Radford, Dennis W. Dickson, Steven G. Younkin, Nilüfer Ertekin-Taner. Brain Expression Genome-Wide Association Study (eGWAS) Identifies Human Disease-Associated Variants. PLoS Genetics, 2012; 8 (6): e1002707 DOI: 10.1371/journal.pgen.1002707