Болезнь Паркинсона – новые данные, новые гипотезы

15.08.201121760
Результаты очередного исследования, проведенного с целью изучения молекулярных механизмов патогенеза [url=http://slovari.yandex.ru/~книги/БСЭ/Паркинсонизм/]болезни Паркинсона[/url], стали сюрпризом для ученых. Структура белка альфа-синуклеина, который считается одним из главных факторов, провоцирующих болезнь, как выяснилось, была ранее охарактеризована неправильно. Было показано, что в здоровых и пораженных болезнью клетках структура альфа-синуклеина существенно различается, что меняет представления о молекулярных предпосылках заболевания и может стать основой нового терапевтического подхода к лечению пациентов.

«Наши данные показывают, что ранее структуру альфа-синуклеина представляли неверно – считалось, что она примерно одинакова в здоровых и больных клетках, - рассказал руководитель работы и автор статьи, опубликованной 14 августа 2011 г. в журнале Nature, доктор Деннис Селко (Dennis Selkoe), - Мы обнаружили, что структура альфа-синуклеина в здоровых клетках очень сильно отличается от его структуры в клетках больных. Мы считаем, что это открытие имеет фундаментальное значение для понимания того, каким образом функционирует альфа-синуклеин и как нарушения его структуры приводят к развитию болезни Паркинсона».

Пространственная структура, или конформация белков обуславливает их функции. Белок состоит из последовательности аминокислот; линейная цепочка аминокислот представляет собой первичную структуру белка, однако для того, чтобы белок нормально работал в клетке, он должен принять определенную трехмерную (вторичную и третичную) форму, в которой цепочка аминокислот укладывается в пространстве строго определенным образом. Каждый поворот и каждая петля аминокислотной цепочки определяет уникальные свойства того или иного белка, а потому детальное описание конформации белков необходимо для понимания их функций и разработки подходов к их исправлению в случае патологических процессов, обусловленных нарушениями конформации белков.

Функции белка альфа-синуклеина в здоровых клетках до сих пор остаются неясными, однако показано, что при нарушении конформации молекулы альфа-синуклеина начинают слипаться в конгломераты, формируя так называемые «тельца Леви», накапливающиеся в нервных клетках головного мозга людей, страдающих от болезни Паркинсона. В течение долгого времени исследователи полагали, что альфа-синуклеин в здоровых клетках имеет форму спирали, однако научная группа под руководством Селко показала, что конформация этого белка гораздо более сложна и строго упорядочена.

В здоровых клетках альфа-синуклеин стабилен, в то время как при заболевании его структура нарушается, становится аморфной и неупорядоченной, что приводит к аномальной агрегации отдельных молекул. Исследователи считают, что одним из подходов к лечению больных может стать метод стабилизации нормальной конформации альфа-синуклеина.

Впервые предположение о связи альфа-синуклеина с болезнью Паркинсона было сделано в 1997 г. В ряде экспериментов было показано, что функциональный альфа-синуклеин гораздо более стабилен, чем большинство других белков – например, он не разрушается при нагревании до 1000C и выдерживает воздействие различных детергентов – исследователи предположили, что стабильность белка обусловлена его простой спиральной структурой. Однако Селко и его коллеги показали, что в действительности в нервных клетках альфа-синуклеин имеет совсем другую структуру, - отдельные молекулы, имеющие спиральную структуру, формируют сложно организованные кластеры. Это удалось выяснить, выделив альфа-синуклеин непосредственно из нервных клеток человека, культивированных in vitro, в то время как в более ранних исследованиях альфа-синуклеин получали из клеток бактерий, в которые был внесен ген этого белка (клонирование различных белков в клетках бактерий – распространенный метод исследований структуры интересующих белков, однако на примере альфа-синуклеина было показано, что в этом случае можно получить не вполне верное представление о функциональной конформации белка, которую он принимает в клетке). Также ученые использовали наиболее «мягкие» методы выделения белка, не применяя жестких детергентов.

Как выяснилось, альфа-синуклеин в норме имеет тетрамерную структуру – то есть четыре спиральные молекулы объединяются в функциональный кластер. Тетрамеры альфа-синуклеина не образуют агрегатов, однако в случае нарушения процесса формирования тетрамеров свободные спиральные мономеры белка начинают слипаться друг с другом, образуя так называемые амилоидные волокна, которые впоследствии формируют тельца Леви в нервных клетках.

Пока последовательность образования амилоидных волокон неясна: возможно, их формируют мономеры с изначально нарушенной структурой, неспособные к объединению в тетрамеры, а, возможно, функциональные тетрамеры в клетке по какой-то причине разрушаются, и высвободившиеся мономеры начинают слипаться. В любом случае, разработка метода стабилизации тетрамеров альфа-синуклеина может стать эффективным инструментом замедления прогрессии, а, возможно, и предотвращения болезни Паркинсона.

Также исследователи считают, что их открытие важно для диагностики болезни Паркинсона – присутствие мономеров альфа-синуклеина в крови или спинномозговой жидкости должно свидетельствовать о развитии заболевания.

По материалам:
Harvard Medical School

Оригинальная статья:
Tim Bartels, Joanna G. Choi, Dennis J. Selkoe. α-Synuclein occurs physiologically as a helically folded tetramer that resists aggregation. Nature, 2011; DOI: 10.1038/nature10324

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей