Найдены новые соединения, обладающие потенциалом в лечении муковисцидоза

05.10.201320790

Обнаружены два новых соединения, которые могут использоваться для лечения пациентов с муковисцидозом, несущих наиболее распространенную мутацию.

Муковисцидоз – тяжелое генетическое заболевание, поражающее эпителий многих органов, в особенности легких, поджелудочной железы и кишечника. В легких заболевание проявляется в качестве недостаточного увлажнения ткани, что приводит к избытку слизи в бронхах. Слизь удерживает патогенные агенты и благоприятствует развитию хронических инфекций и воспалительного состояния, что, в конце концов, оказывается губительным для больного. В отсутствие терапии заболевание быстро приводит к летальному исходу.

Причиной муковисцидоза являются мутации в гене, кодирующем белок CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, регулятор трансмембранной проводимости муковисцидоза). Этот белок является ионным каналом, позволяющим ионам хлора проходить сквозь мембрану клетки. К настоящему времени определено около 2000 генетических мутаций, вызывающих заболевание, но в 70% случаев муковисцидоз вызван мутацией ΔF508 (делеция (выпадение) аминокислоты фенилаланин в положении 508 белка). Именно эта самая распространенная мутация является мишенью для недавно найденных химических веществ.

С помощью компьютерных методов международная команда под руководством ученых из Научно-Исследовательского Института Детских Болезней Неккера (Institut Fédératif de Recherche Necker-Enfants Malades) при Университете Париж Декарт (Université Paris Descartes, Франция), возглавляемая Александром Эдельманом (Aleksander Edelman) провела скрининг 200 тыс. соединений в поисках вещества, способного взаимодействовать со специфической зоной мутантного патологического белка, и нашла около дюжины потенциально активных молекул. Используя эти 12 соединений, ученые провели in vitro анализ на культуре клеток человека и in vivo на мышах, несущих эту мутацию. Таким образом исследователи смогли наблюдать, что два соединения позволяют мутантному белку ΔF508-CFTR переноситься на мембрану клетки и выполнять свою функцию. Результаты работы опубликованы в издании EMBO Molecular Medicine.

Одним из ключевых моментов работы стало описание механизма действия соединений. По своей сути даже мутантный ΔF508-CFTR белок может вполне удовлетворительно выполнять свои функции. Проблема в том, что, как только белок синтезируется, он распознается как аномальный белком кератином 8 типа (тип белков, способствующий деградации соединений), предотвращая таким образом доступ ΔF508-CFTR к мембране. Открытые исследователями вещества ингибируют взаимодействие между кератином 8 и ΔF508-CFTR, благодаря чему белок может быть разблокирован необходимым образом и функционировать как ионный канал. Исследователи полагают, что в будущем в терапевтических целях открытые соединения могут быть связаны с усиливающими действие агентами, повышающими активность мутантного белка.

Теперь исследователи планируют определить, вызывают ли найденные соединения снижение чувствительности к инфекции у мышей с моделью муковисцидоза. Кроме того, они надеются начать клинические испытания с участием больных муковисцидозом пациентов в ближайшие годы.

По материалам CNRS (Délégation Paris Michel-Ange)

Оригинальная статья:
Norbert Odolczyk, Janine Fritsch, Caroline Norez, Nathalie Servel, Melanie Faria da Cunha, Sara Bitam, Anna Kupniewska, Ludovic Wiszniewski, Julien Colas, Krzysztof Tarnowski, Danielle Tondelier, Ariel Roldan, Emilie L. Saussereau, Patricia Melin-Heschel, Grzegorz Wieczorek1, Gergely Lukacs, Michal Dadlez, Grazyna Faure, Harald Herrmann, Mario Ollero, Frédéric Becq, Piotr Zielenkiewicz, Aleksander Edelman. Discovery of novel potent ΔF508-CFTR correctors that target the nucleotide binding domain. EMBO Molecular Medicine, September 2013


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей