Новый препарат нейтрализует мутацию, связанную с развитием муковисцидоза

Разработано первое эффективное лечение, направленное на восстановление функций мутантного белка, связанного с развитием муковисцидоза – тяжелого наследственного заболевания, характеризующегося поражением желез внешней секреции. Однако лишь небольшая часть пациентов сможет успешно пройти лечение.

Препарат Kalydeco, разработанный фармацевтической компанией Vertex Pharmaceuticals (США), стал первым лекарственным средством, направленным на устранение причин развития муковисцидоза, а не облегчение его симтомов. Ген CFTR (трансмембранный регулятор муковисцидоза), ассоциированный с развитием заболевания, впервые был описан более 20 лет назад. Еще тогда ученые пообещали разработать препарат для лечения муковисцидоза, однако выполнить обещание удалось только сейчас.

Были проведены слепые клинические испытания, в которых ни пациенты, ни врачи не знали, кто из участников исследования получал препарат, а кто – плацебо. «Разницу удалось отметить уже спустя 2 недели после начала лечения, - говорит Дрюси Боровиц (Drucy Borowitz), педиатр-пульмонолог из Университета Штата Нью-Йорк (State University of New York) (Буффало, США). – Среди пациентов было 2 брата. После двух недель лечения стало очевидно, кто из них принимал препарат, а кто – плацебо. У младшего брата, принимавшего препарат, были отмечены изменения, схожие с таковыми, наблюдаемыми у пациентов с муковисцидозом после трансплантации легких».

«Это поворотный момент в лечении муковисцидоза, - говорит Мэттью Рид (Matthew Reed), исполнительный директор фонда Cystic Fibrosis Trust в Лондоне. – Однако остается еще много проблем, связанных с муковисцидозом, которые предстоит решить. В гене CFTR выявлено около 1500 мутаций, ассоциированных с развитием муковисцидоза, а препарат Kalydeco направлен на нейтрализацию лишь одной мутации – G551D, обнаруживающейся у 4% пациентов».

Белок CFTR образует каналы для транспорта ионов хлора через клеточную мембрану. Этот процесс является ключевым этапом при продукции слизи, пищеварительных ферментов и пота. У пациентов с мутацией G551D описанные ионные каналы не открываются должным образом, что затрудняет транспорт ионов через мембрану. Однако самой распространенной мутацией среди пациентов с муковисцидозом является F508del, приводящая к нарушению структуры и функции белка CFTR. Мутантные белки с неправильной структурой подвергаются деградации, что приводит к уменьшению общего числа каналов. В результате нарушается баланс ионов в клетке, из-за чего слизь становится густой и липкой, блокируя дыхательные пути и способствуя размножению бактерий.

В идею о том, что химические соединения могут скорректировать нарушения белка CFTR, вначале было трудно поверить. Большинство препаратов направлено на ингибирование функций белков. «Разрушать и блокировать гораздо проще, чем исправлять», - говорит Эрик Олсен (Eric Olson), глава исследований муковисцидоза компании Vertex.

Вскоре будут разработаны препараты для нейтрализации и других мутаций муковисцидоза. Еще один препарат – VX 809 – будет предназначен для лечения пациентов c мутацией F508del. Уже ведутся клинические испытания препарата VX 809 в сочетании с Kalydeco для оценки того, сможет ли VX 809 исправлять нарушения структуры белков, а Kalydeco – восстанавливать их функционирование. В прошлом году компания Vertex анонсировала, что результаты первых испытаний этой комбинации вакцин продемонстрировали сокращение количества хлоридов в потовой пробе – именно этот маркер в настоящее время используется для оценки функционирования белка CFTR. Однако в то время как применение Kalydeco приблизительно в 2 раза снижало количество хлоридов в поте пациентов с мутацией F508del, комбинация двух препаратов способствовала снижению их количества лишь на 13%. По словам Боровиц, причиной этого может быть недостаточно высокая доза препаратов. Клинические испытания более высоких доз препаратов уже проводятся; результаты ожидаются в этом году.

В то же время компания PTC Therapeutics (США) занимается разработкой терапии для нейтрализации мутации, приводящей к образованию стоп-кодона в гене CFTR. Препарат под названием аталурен сейчас проходит последнюю стадию клинических испытаний.

Кроме того, несколько институтов Великобритании, работающих с биотехнологической компанией Genzyme, разрабатывают генную терапию, направленную на восстановление экспрессии гена CFTR в клетках. Помощь в разработке новых препаратов оказала американская организация Cystic Fibrosis Foundation. Она также поддерживает другие проекты компании Genzyme и спонсирует проект компании Pfizer.

Однако, несмотря на все последние успехи в области терапии пациентов с муковисцидозом, ученые считают, что для эффективной борьбы с заболеванием будет необходимо сочетание всех разработанных методов.

Оригинальный текст: Heidi Ledford

По материалам Nature News