Обнаружен новый препарат от сахарного диабета 2 типа

Благодаря применению нового метода скрининга лекарственных препаратов, разработанного в Школе Общественного Здоровья T.Х. Чана при Гарвардском Университете (Harvard T.H. Chan School of Public Health, США), ученые обнаружили новое противодиабетическое соединение. Они также продемонстрировали, что данный метод можно использовать для быстрого и эффективного тестирования молекул, чтобы определить их влияние на молекулярный путь, задействованный в развитии какого-либо заболевания – начиная от сахарного диабета до пигментного ретинита, муковисцидоза, болезни Хантингтона и Альцгеймера. Результаты исследования были опубликованы в журнале Science Translational Medicine.

Химическое соединение, названное азорамидом, воздействует на эндоплазматический ретикулум (ЭПР) клетки. ЭПР – клеточный органоид, представляющий собой сеть трубочек, в которых происходит трансляция и транспорт белка, а также синтез липидов. В тканях человека с ожирением, задействованных в метаболизме (в печени, жировой ткани и поджелудочной железе), ЭПР не может удовлетворить потребность клеток в синтезе белков и жиров. В результате возникает стресс ЭПР, способствующий дисфункции клеток и развитию резистентности тканей к инсулину. Инсулинорезистентность затрудняет метаболизм глюкозы в организме, что приводит к повышению сахара в крови и развитию сахарного диабета 2 типа. Это также запускает каскад патологических реакций в клетке, проводящих к повреждению сердца и кровеносных сосудов.

«Несмотря на то, что мы и другие ученые ранее продемонстрировали ведущую роль, которую стресс ЭПР играет в развитии сахарного диабета и метаболических заболеваний, до сих пор попытки транслировать эти знания в клинически эффективные способы улучшить функцию ЭПР имели ограниченный успех», – говорит руководитель исследования, Гекхан С. Хотамислигил (Gökhan S. Hotamisligil), заведующий кафедрой генетики и комплексных заболеваний в Sabri Ülker Center при Школе Общественного Здоровья T.Х. Чана.

Ученые разработали два метода, позволяющих ученым непосредственно наблюдать за функцией ЭПР в живых клеточных системах в культуре в лабораторных условиях. Данная система скрининга измеряет количество шаперонов – молекул, содействующих работе ЭПР, а также способствующих правильной упаковке белков в трехмерные структуры. Используя этот метод, ученые показали, что азорамид улучшил обе функции ЭПР. Затем исследователи на нескольких моделях стресса ЭПР продемонстрировали, что азорамид может защитить клетки от гибели и дисфункции.

После этого была проведена оценка эффективности применения азорамида на модели ожирения и сахарного диабета 2 типа на мышах. Результаты исследования показали, что концентрация глюкозы в крови грызунов снизилась за счет одновременного повышения функции инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы и увеличения чувствительности периферических тканей к инсулину. Следующим этапом станет проведение клинических испытаний экспериментального препарата на человеке.

В другой части исследования ученые продемонстрировали, что азорамид может защитить клетки сетчатки от генетической мутации, которая приводит к стрессу ЭПР и последующей потере зрения при пигментном ретините.

«Эти результаты демонстрируют огромный потенциал азорамида или аналогичных ему соединений, таргетно воздействующих на ЭПР, – говорит Хотамислигил. – Дисфункция ЭПР наблюдается при многих заболеваниях, например, муковисцидозе, болезни Хантингтона и Альцгеймера. Это превращает инновационную стратегию скрининга лекарственных препаратов в новейший мощный инструмент, который можно использовать с целью обнаружения новых лекарств-кандидатов для лечения заболеваний, ассоциированных со стрессом ЭПР».

По материалам Harvard School of Public Health

Оригинальная статья:
Gökhan S. Hotamisligil et al. Phenotypic assays identify azoramide as a small-molecule modulator of the unfolded protein response with antidiabetic activity. Science Translational Medicine, June 2015 DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa9134