Стволовые клетки предскажут эффективность препаратов от болезни Альцгеймера

Почему определенные препараты для лечения болезни Альцгеймера эффективны у животных с моделью заболевания, но не проходят клинические испытания у людей? Группа немецких исследователей выяснила, что далеко не все результаты исследований на животных и линиях клеток можно переносить на человека.

Результаты исследования опубликованы в журнале Stem Cell Reports.

Исследователям из Университета Бонна (University of Bonn) и биомедицинской компании LIFE & BRAIN GmbH (Германия) удалось показать, что результаты принятых методов тестирования препаратов на модельных животных и линиях клеток, используемых до настоящего времени, едва ли можно переносить на происходящие в мозгу человека процессы. Таким образом, исследования препаратов должны проводиться на нервных клетках человека, заключают ученые.

В головном мозге пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, формируются отложения бета-амилоида, повреждающие нервные клетки. В связи с этим исследователи занимаются поиском фармацевтического состава, способного предотвратить формирование опасных агрегатов. В результате исследований было установлено, что у животных с моделью заболевания определенные нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) уменьшают формирование вредных бета-амилоидных скоплений. Однако в ходе последующих клинических испытаний эти препараты не оказали благоприятного действия на пациентов.

«В течение долгого времени причины таких негативных результатов оставались неясными», - говорит профессор Оливер Брюстл (Oliver Brüstle), директор Института Реконструктивной Нейробиологии (Institute for Reconstructive Neurobiology) при Университете Бонна и генеральный директор компании LIFE & BRAIN.

«Удивительно то, что эти вещества никогда не тестировались на истинных клетках-мишенях – нейронах человека», - добавляет главный автор исследования, доктор Джером Мертенс (Jerome Mertens) из группы профессора Брюстла.

Причиной отсутствия соответствующих испытаний являются трудности получения живых нейронов человека. Однако благодаря недавним достижениям в исследованиях стволовых клеток появилась возможность создания неограниченного числа нервных клеток из материала биопсии кожи или других типов зрелых клеток.

Ученые трансформируют клетки кожи в нервные клетки

Теперь исследователи из Института Реконструктивной Нейробиологии (Institute for Reconstructive Neurobiology) и Отделения Неврологии Медицинского Центра при Университете Бонна (Department of Neurology of the Bonn University Medical Center) совместно с коллегами из компании LIFE & BRAIN и Университета Лёвена (University of Leuven, Бельгия) получили из клеток кожи человека нервные клетки путем генетической трансформации. Клетки кожи двух пациентов с наследственной формой болезни Альцгеймера были использованы для получения так называемых индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) путем перепрограммирования клеток тела в «стволовое» состояние. Затем полученные ИПСК исследователи трансформировали в нервные клетки.

На полученных нейронах исследователи протестировали несколько соединений из группы НПВП. Контролем послужили нервные клетки, полученные из ИПСК доноров, не страдающих заболеванием. Как в нервных клетках, полученных от пациентов с болезнью Альцгеймера, так и в контрольных клетках, НПВП, ранее показавшие положительное действие на модельных животных и клеточных линиях, обычно используемых для скрининга лекарственных препаратов, практически не имели эффекта. Количество вредного бета-амилоида, формирующего опасные бляшки в мозгу человека, оставалось неизменным после воздействия на них клинически соответствующих доз активных веществ.

Метаболические процессы в модельных животных отличаются от таковых у человека

«Для того чтобы предсказать эффективность препаратов для лечения болезни Альцгеймера, эксперименты должны проводиться напрямую на затронутых заболеванием нервных клетках человека», - отмечает доктор Филипп Кох (Philipp Koch), руководитель исследования.

Почему действительно НПВП снижают риск формирования агрегатов в экспериментах на животных и линиях клеток, но не в нейронах человека? Исследователи объясняют это различиями в метаболических процессах между различными типами клеток. По мнению доктора Коха, результаты просто нельзя переносить на человека.

Исследователи надеются, что в будущем проверка потенциальных лекарственных препаратов для лечения болезни Альцгеймера все чаще будет проводиться с использованием нейронов, полученных из ИПСК пациентов.

«Разработка одного препарата занимает в среднем десять лет, - рассказывает профессор Брюстл, - Благодаря использованию пациент-специфических нервных клеток в качестве экспериментальной системы вложения фармацевтических компаний и затягивающиеся исследования препаратов могут быть значительно оптимизированы».

Нейральные стволовые клетки, трансформированные из ИПСК пациентов с болезнью Альцгеймера. Однократно созданные, нейральные стволовые клетки могут непрерывно использоваться для получения нейронов с целью тестирования лекарственных препаратов и моделирования заболевания. На фото – иммунофлуоресцентное окрашивание характерных для нейральных стволовых клеток белков, помеченных флуоресцентными антителами (нестин – зеленый цвет, Dach1 – красный). (фото: Jerome Mertens/Uni Bonn)

По материалам Universität Bonn

Оригинальная статья:
Jerome Mertens, Kathrin Stüber, Patrick Wunderlich, Julia Ladewig, Jaideep C. Kesavan, Rik Vandenberghe, Mathieu Vandenbulcke, Philip van Damme, Jochen Walter, Oliver Brüstle, Philipp Koch. APP Processing in Human Pluripotent Stem Cell-Derived Neurons Is Resistant to NSAID-Based γ-Secretase Modulation. Stem Cell Reports, 2013; DOI: 10.1016/j.stemcr.2013.10.011