Найдена мутация, защищающая от развития болезни Альцгеймера

От болезни Альцгеймера страдает почти 30 млн. людей по всему миру. По оценкам специалистов, к 2050 г. затраты системы здравоохранения на лечение пациентов с данным заболеванием вырастут в 4 раза. В настоящее время врачи не могут предложить эффективного лечения, а ученые не способны точно определить основной механизм заболевания.

Исследование, результаты которого недавно были опубликованы в журнале Nature, позволяет надеяться на успех и в том, и в другом [1]. Согласно новым данным, редкая мутация естественным образом защищает носителей от развития нарушений умственных способностей. Открытие не только подтверждает подозрения о связи мутации с развитием болезни Альцгеймера, но и позволяет предположить, что заболевание является крайней формой когнитивного расстройства, наблюдаемого у многих пожилых людей.

Обнаруженная мутация, предотвращающая развитие заболевания, затрагивает ген, продуктом которого является белок-предшественник β-амилоида APP (amyloid-β precursor protein), роль которого в головном мозге неизвестна, и который, как давно предполагается, является ключевым в развитии болезни Альцгеймера. Белок АРР был открыт более 25 лет назад у пациентов с редкой наследуемой формой болезни Альцгеймера, которая поражает людей в среднем возрасте [2-5]. В мозгу АРР расщепляется на мелкие молекулы, называемые β-амилоидами. Видимые бляшки β-амилоида, обнаруживаемые при аутопсии головного мозга пациентов, являются характерной особенностью болезни Альцгеймера. Однако ученые долгое время дискутировали о том, являются ли бляшки причиной нейродегенеративного состояния или же последствием других биохимических изменений, связанных с заболеванием.

По словам Рудольфа Танци (Rudolph Tanzi), невролога из Массачусетского Генерального Госпиталя в Бостоне (Massachusetts General Hospital, США), работавшего в одной из групп, открывших роль β-амилоида в 80-е гг., последние данные подтверждают точку зрения генетиков, считающих β-амилоид основной причиной развития заболевания. Это позволяет рассматривать белок в качестве основной мишени при лечении заболевания.

«Если бы β-амилоидные бляшки были признаны причиной болезни Альцгеймера, это посодействовало бы разработке лекарственных препаратов, предотвращающих их формирование», - говорит Кари Стефанссон (Kári Stefánsson), исполнительный директор компании deCODE Genetics в Рейкьявике (Исландия), руководящий недавним исследованием. Группа ученых под его руководством впервые обнаружила редкую мутацию при сравнении полного сиквенса геномов 1795 исландцев и их историй болезней. Затем исследователи изучили аллели около 40 тыс. скандинавов.

Обнаруженная аллель крайне редка, но тем, кому посчастливилось унаследовать хотя бы одну ее копию, повезло. Около 0,5% исландцев являются носителями мутантной аллели; среди финнов, шведов и норвежцев этот показатель колеблется от 0,2% до 0,5%. Вероятность того, что носители аллели доживут до 85 лет без диагноза болезни Альцгеймера, в 5 раз выше по сравнению с их соотечественниками без мутации. Кроме того, исландцы с благоприятной аллелью живут дольше и имеют на 50% больше шансов отпраздновать 85-й день рождения.

Похоже, что мутация в гене белка АРР замедляет развитие психических расстройств, которым подвержено большинство пожилых людей. Носители мутации с вероятностью в 7,5 раз большей, чем люди, у которых она отсутствуют, достигают возраста 85 лет, не страдая когнитивными расстройствами, такими как, например, потеря памяти. Кроме того, результаты пройденных ими когнитивных тестов оказались лучше, чем у испытуемых трижды в год исландцев, живущих в домах престарелых.

По мнению Стефанссон, это наводит на мысль, что болезнь Альцгеймера и умственное расстройство – это две стороны одной медали с общей причиной – появлением в головном мозге β-амилоидных бляшек.

«Препарат, имитирующий действие мутации, мог бы не только замедлить развитие умственного расстройства, но и предотвратить развитие болезни Альцгеймера», - говорит Стефанссон.

В ходе работы исследователи из группы под руководством Стефанссон обнаружили, что мутация связана с единственной аминокислотной заменой в белке АРР. Эта аминокислота близка к месту, в котором фермент β-секретаза1 (BACE1) обычно расщепляет белок на небольшие β-амилоидные фрагменты. Одной замены оказывается достаточно, чтобы снизить эффективность работы фермента.

В основе нового подхода к лечению болезни Альцгеймера лежит идея блокировки фермента BACE1. Фармацевтические компании работают над BACE-ингибитором более десяти лет и теперь проводят клинические испытания.

«Результаты исследования Стефанссон позволяют предположить, что блокировка расщепления белка АРР β-секретазой действительно имеет потенциал для предотвращения болезни Альцгеймера», - говорит Филиппе Амойел (Philippe Amouyel), эпидемиолог из Института Пастера в Лилле (Pasteur Institute in Lille, Франция). Но ученый обеспокоен: «Теперь проблема заключается в том, чтобы определить временные границы, когда на токсический эффект амилоида все еще можно подействовать. Если этот эффект необходимо блокировать как можно раньше, чтобы защитить от болезни Альцгеймера, нам придется разрабатывать новую схему клинических испытаний, чтобы оценить эффективность лечения».

Джули Уильямс, эксперт по генетике болезни Альцгеймера в Университете Кардиффа (Cardiff University, Великобритания), полагает, что даже сейчас, несмотря на результаты последних исследований, нельзя быть абсолютно уверенным, что β-амилоид является единственным фактором, на который должно быть направлено лечение.

Как считает Стефанссон, результаты также ясно демонстрируют, что полногеномное секвенирование позволяет обнаружить очень редкие мутации, которые, тем не менее, все равно позволяют понять суть болезни. Ученый полагает, что основная масса различий между людьми, в том числе риск развития заболеваний, определяется обычными аллелями, каждая из которых вносит лишь небольшой вклад в развитие заболевания. Напротив, для редких мутаций скорее характерно значительное повышение риска развития заболевания, но лишь у небольшого числа пациентов.

«Аллельные варианты не могут объяснить множество заболеваний, но они могут способствовать пониманию ключевых механизмов развития патологии», - говорит Стефанссон. Совместно со своими коллегами он готовит к публикации результаты исследования редких аллелей, влияющих на риск развития других заболеваний, в том числе рака яичников и кишечника.

Около 0,5% исландцев являются носителями «защитной» аллели, предотвращающей развитие умственных расстройств в пожилом возрасте (фото: J. Nieth/Corbis)

Оригинальный текст: Ewen Callaway

По материалам NatureNews

Литература:

1. Jonsson, T. et al. Nature (2012).

2. Kang, J. et al. Nature 325, 733–736 (1987).

3. Goldgaber, D., Lerman, M. I., McBride, O. W., Saffiotti, U. & Gajdusek, D. C. Science 235, 877–880 (1987).

4. Robakis, N. K., Ramakrishna, N., Wolfe, G. & Wisniewski, H. M. Proc. Natl Acad. Sci. USA 84, 4190–4194 (1987).

5. Tanzi, R. E. et al. Science 235, 880–884 (1987).