Снотворное средство помогает восстановить головной мозг после инсульта

Исследователи из Медицинской Школы при Стэнфордском Университете (Stanford University School of Medicine, США) продемонстрировали, что мыши с моделью инсульта выздоравливали значительно быстрее, если им давали малые дозы широко применяемого снотворного средства.

Лекарственный препарат золпидем, известный под торговым названием Ambien, уже давно одобрен Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration, FDA, США) для лечения бессонницы. По словам доктора Гэри Штейнберга (Gary Steinberg), профессора и заведующего кафедрой нейрохирургии, до этого исследования не было достоверных данных о том, что золпидем помогает ускорить восстановление организма после инсульта. Штейнберг и его коллега Тоня Блисс (Tonya Bliss) были руководителями нового исследования, результаты которого были недавно опубликованы он-лайн в журнале Brain.

По мнению Штейнберга, результаты исследования должны быть независимо воспроизведены в других лабораториях, прежде чем могут начаться клинические испытания, оценивающие способность лекарственного препарата восстанавливать организм человека после инсульта.

Каждый год только в США регистрируется около 800 тыс. инсультов, которые являются ведущей причиной получения инвалидности по неврологической причине в стране. Ежегодно убытки из-за медицинских расходов и потери работоспособности составляют приблизительно 74 млрд. долларов США.

Первоначальные повреждения при инсульте возникают в тот момент, когда в течение первых нескольких часов блокируется приток крови к части головного мозга. Существуют лекарственные препараты и методы удаления причины блокирования сосуда, но, чтобы они могли эффективно подействовать, их необходимо использовать в течение нескольких часов после появления признаков инсульта. В результате они помогают менее 10% пациентов с инсультом.

Через несколько дней, в течение которых отмирание тканей продолжает распространяться, головной мозг начинает медленно восстанавливать поврежденные связи между нервными клетками и замещать уничтоженные во время инсульта нейронные связи новыми. В течение 3-6 месяцев происходит восстановление по меньшей мере 90% всех поврежденных во время инсульта тканей. Согласно результатам различных исследований, ни один метод медикаментозной терапии не улучшает восстановление тканей головного мозга после инсульта. На самом деле не существует эффективных методов лечения на этапе восстановления, кроме физиотерапии, которая, как было показано, лишь незначительно помогает восстановить повреждение после инсульта.

Активация нервной передачи между клетками

По мнению Штейнберга и Блисс, эффективность применения золпидема обусловлена тем, что препарат повышает вид сигнальной активности нервных клеток, которая положительно сказалась на восстановлении головного мозга после инсульта. Результаты исследования показали, что передача нервных импульсов была усилена даже в том случае, если лекарственный препарат давался в дозах, которые значительно ниже тех, при которых он оказывает седативный эффект.

Нервные клетки передают импульсы друг другу посредством веществ, называемых нейромедиаторами. Медиаторы секретируются нервными клетками, посылающими сигнал, и воспринимаются поверхностными рецепторами соседних нервных клеток. Места передачи таких сигналов называются синапсами, в них находятся высокие концентрации нейромедиаторов.

Медиаторы могут вызывать возбуждение, способствуя распространению импульса в принимающей нервной клетке. Они также могут оказывать тормозящее действие, временно предотвращая передачу любых импульсов принимающей нервной клеткой. По грубым оценкам, 1/5 всех нервных клеток в головном мозге секретирует нейромедиатор ГАМК.

В то время как основная часть передачи импульсов c использованием ГАМК происходит в синапсах, ученые продемонстрировали, что нервные клетки могут также иметь рецепторы к ГАМК в других областях на своей внешней поверхности. Такие рецепторы называются внесинаптическими рецепторами. В 2010 г. другие ученые показали, что внесинаптическая передача сигналов c использованием ГАМК препятствовала восстановлению тканей головного мозга на модели инсульта на животных. Однако, до этого момента никто не исследовал воздействие гораздо более распространенной синаптической передачи с помощью ГАМК на восстановление тканей после инсульта.

Штейнберг, Блисс и их коллеги провели несколько анатомических, физиологических и поведенческих экспериментов. Ученым помогло то, что существуют небольшие структурные различия между синаптическими и внесинаптическими рецепторами ГАМК, благодаря чему их можно различить с помощью разных методов.

Используя метод визуализации с высоким разрешением, ученые исследовали участок головного мозга мыши, расположенный рядом с областью, которая была повреждена во время инсульта и, как известно, восстанавливается в более поздние сроки. Они наблюдали кратковременное повышение количества ГАМК синапсов. Это увеличение достигло своего максимума приблизительно через неделю после инсульта и вернулось к исходному уровню через один месяц после повреждения. Увеличение и снижение количества синапс-ассоциированных рецепторов ГАМК было ограничено определенным слоем коры головного мозга, которая посылает сигналы к спинному мозгу и к другим областям головного мозга.

Заинтригованные полученными результатами, ученые связались с их коллегой Джоном Хьюджнардом (John Huguenard), профессором неврологии и неврологических наук, одним из соавторов исследования. Электрофизиологические эксперименты, проведенные в лаборатории Хьюджнарда, подтвердили, полученные результаты.

Дозы препарата, не вызывающие снотворный эффект

Чтобы определить, оказало ли положительное действие кратковременное повышение синаптической передачи ГАМК после инсульта (и, если да, то как ее можно повысить), исследователи решили использовать золпидем, который повышает синаптическую передачу ГАМК. Они искусственно вызвали у мышей два разных типа инсультов: при одном из них сильно нарушались сенсорные способности животного, а при другом – серьезно поражалась их двигательная способность. Затем мышам вводился либо золпидем по схеме, либо контрольный раствор, который не содержал лекарственный препарат.

Ученые вводили мышам дозы препарата, не вызывающие снотворный эффект. Золпидем, как известно, имеет большее сродство к синапсам, ассоциированным с ГАМК-рецепторами, чем к внесинаптическим ГАМК-рецепторам. Низкие дозы лекарственного препарата повысили синаптическую передачу сигналов ГАМК без значимого влияния на внесинаптический сигналинг.

Команда задержала введение золпидема на три дня после инсульта для того, чтобы убедиться в том, что любое положительное действие, которое они наблюдали, было вызвано участием лекарственного препарата в восстановлении головного мозга, а не предотвращении первоначального повреждения тканей в результате инсульта.

Исследователи протестировали лабораторных мышей двумя способами. Один из тестов измерял скорость, с которой они отклеивают скотч от своих лапок (изначально мыши делают это очень быстро). Другой тест оценивал их способность поворачивать горизонтальную вращающуюся балку.

Почти в каждом случае, когда мышам вводили золпидем, их организм восстанавливался после инсульта быстрее, чем у мышей из контрольной группы. Например, мышам, которым не вводили золпидем, потребовалось около месяца для того, чтобы полностью восстановиться после инсульта и снова начать замечать скотч, прилипший к их лапкам. У мышей, которым вводили золпидем, эта способность восстановилась в течение нескольких дней после начала лечения.

Несмотря на то, что золпидем значительно повысил скорость восстановления мышей после инсульта, его способность увеличивать степень восстановления животных нельзя определить, поскольку, в отличие от людей, у мышей естественным образом восстанавливается значительная часть их функций до нормального состояния. Поэтому ученые намерены исследовать действие лекарственного препарата на моделях инсульта на других животных, а также экспериментировать с различными дозами лекарства и временем его введения, прежде чем начинать клинические испытания.

«До настоящего времени было распространено мнение, что сигнальная передача ГАМК после инсульта носит патогенный характер. Но теперь мы знаем, что, если это «правильный» вид сигнализации ГАМК, то на самом деле она оказывает положительное действие. Мы обнаружили одобренный FDA лекарственный препарат, который в значительной степени способствует благоприятной передаче нервных импульсов», – говорит Штейнберг.

Ежегодно только в США регистрируется около 800 тыс. инсультов, что является ведущей причиной получения инвалидности по неврологической причине в стране и приводит к убыткам из-за медицинских расходов и потери работоспособности. (фото: © mybaitshop / Fotolia)

По материалам Stanford University Medical Center

Оригинальная статья:
Takeshi Hiu, Zoya Farzampour, Jeanne T. Paz, Eric Hou Jen Wang, Corrine Badgely, Andrew Olson, Kristina D. Micheva, Gordon Wang, Robin Lemmens, Kevin V. Tran, Yasuhiro Nishiyama, Xibin Liang, Scott A. Hamilton, Nancy O’Rourke, Stephen J. Smith, John R. Huguenard, Tonya M. Bliss, Gary K. Steinberg. Enhanced phasic GABA inhibition during the repair phase of stroke: a novel therapeutic target. Brain, December 2015 DOI: 10.1093/brain/awv360