Новый подход к созданию противотуберкулезных препаратов

Туберкулез (чахотка) – одно из самых страшных заболеваний XVIII века. Благодаря достижениям в области медицины число смертельных случаев, вызванных этим заболеванием легких, значительно уменьшилось. Попытки полностью уничтожить туберкулез среди населения, произведенные в 1950-х и 1960-х гг., привели к появлению различных новых медикаментов, попавших на рынок фармакологических препаратов.

Однако, ежегодно 1,4 млн. человек продолжает умирать от туберкулеза. Штаммы болезнетворного патогена, резистентные к лекарственным препаратам, особенно опасны для человека, поскольку их невозможно уничтожить с помощью современных лекарств. «За последние 50 лет на рынке появился только один новый противотуберкулезный препарат, и это произошло в 2012 г.», – говорит Карл-Хайнц Альтманн (Karl-Heinz Altmann), профессор фармакологической биологии из Швейцарской Высшей Технической Школы Цюриха (Eidgenössische Technische Hochschule Zürich, ETH Zurich, Швейцария). Недавно проведенные исследования Альтманна и его исследовательской команды послужили толчком к разработке новых противотуберкулезных препаратов, способных уничтожить штаммы микроба, резистентные к лекарственным препаратам. Создать эти лекарственные препараты помог ученым антибиотик пиромицин, полученный из бактерий.

Новый дизайн для повышения эффективности лекарства

Пиромицин ингибирует размножение возбудителя туберкулеза Mycobacterium tuberculosis, но антибиотик относительно быстро разрушается, поэтому неэффективен в качестве средства для уничтожения бактерии. Однако, используя структуру пиромицина, Альтманн и его исследовательская команда разработали молекулу, обладающую несколькими преимуществами, по сравнению с природным активным химическим соединением. Новая молекула является более стабильной, и ее легче изготовить в условиях лаборатории. Она также может играть роль ведущей структуры при синтезе и биологическом тестировании последующих модифицированных вариантов активного химического соединения. В результате можно разработать эффективные и хорошо переносимые пациентами лекарственные препараты. Их можно будет адаптировать, в частности, для борьбы с новыми штаммами возбудителя туберкулеза, резистентными к лекарственным препаратам. Ученые подали заявку на получение патента на новую активную основную структуру химического соединения и метод ее получения.

Еще в 1953 г. японские исследователи продемонстрировали, что пиромицин ингибирует рост бактерии Mycobacterium tuberculosis. Но затем, в течение десятилетий это химическое соединение подробно не изучалось. По словам Альтманна, специалисты вели себя таким образом, словно проблема туберкулеза была решена. Изучая литературу по данной тематике, ученый нашел сведения о пиромицине и начал совместное исследование с научной группой под руководством профессора Стюарта Коула (Stewart Cole) из Федеральной политехнической школы Лозанны (EPFL), направленное на установление механизма работы этого химического вещества. Пиромицин парализует важнейший компонент клеточного метаболизма, который необходим для строительства клеточной стенки M. tuberculosis. Несмотря на то, что доступный лекарственный препарат под названием изониацид таргетно воздействует на тот же самый ключевой белок, сначала он должен превратиться в действующий ингибитор внутри бактерии. Пиромицин, наоборот, связывается непосредственно с белком-мишенью, благодаря чему он легко преодолевает существующие механизмы резистентности, препятствующие активации изониацида. Новый подход, основанный на использовании активного химического соединения, позволит ученым разработать разнообразные структуры новых лекарственных препаратов против туберкулеза.

фото: Montage: Keystone / Science Photo Library / Eye of Science

По материалам ETH Zurich

Ссылки:
1. Oliver P. Horlacher, Ruben C. Hartkoorn, Stewart T. Cole, Karl-Heinz Altmann. Synthesis and Antimycobacterial Activity of 2,1′-Dihydropyridomycins. ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013; 4 (2): 264 DOI: 10.1021/ml300385q
2. Ruben C Hartkoorn, Florence Pojer, Jon A Read, Helen Gingell, João Neres, Oliver P Horlacher, Karl-Heinz Altmann, Stewart T Cole. Pyridomycin bridges the NADH- and substrate-binding pockets of the enoyl reductase InhA. Nature Chemical Biology, 2013; 10 (2): 96 DOI: 10.1038/nchembio.1405