Антибиотики провоцируют распространение клостридиальной инфекции

27.07.200928470
Новое исследование позволяет заключить, что антибиотикотерапия может быть причиной бессимптомного течения нозокомиальной (госпитальной) инфекции, вызываемой патогеном Clostridium difficile. Группа исследователей из Института Сэнгера в Великобритании (Wellcome Trust Sanger Institute) успешно воспроизвела инфекционный цикл данного возбудителя в условиях эксперимента на мышах посредством создания условий, аналогичных тем, при которых происходит заражение человека. Результаты исследования имеют значение для методов контроля инфекции в госпитальных условиях и открывают двери для усовершенствования лечения и диагностики заболеваний, вызываемых C. difficile.

В настоящее время тактика лечения заболеваний, чьим этиологическим фактором является C. difficile, основана на строгом соблюдении гигиенических правил и изоляции лишь пациентов с симптомами инфекции – диареей и повышенной температурой. Но данное сообщение говорит о необходимости включения в поле госпитального контроля всех пациентов, проходящих курс антибиотикотерапии.

«C. difficile] – чрезвычайно вирулентный и резистентный патоген, устойчивый к широкому спектру антибиотиков. До недавнего времени опыты на животных фокусировались на острых симптомах заболевания, вызываемого C. difficile. Однако для понимания путей распространения этого патогенного микроорганизма необходимо знание его полного цикла развития. Мы наблюдали за мышами, инфицированными C. difficile, и обнаружили, что они выделяли незначительное количество спор и не инфицировали других мышей», - объясняет доктор Тревор Лаули (Trevor Lawley), руководитель исследований из Института Сэнгера. – «Но когда мы вводили мышам антибиотики, то наблюдалось поразительное увеличение количества выделяемых ими спор и заражение остальных животных. Важно отметить, что распространение инфекции имело место даже в случае отсутствия клинических симптомов у экспериментальных объектов».

Распространение инфекции происходит путем выделения человеком высоко резистентных спор. Бактериальные споры представляют собой, по сути дела, дормантные клетки (клетки в состоянии покоя) с внешними защитными оболочками, делающими их хорошо приспособленными к выживанию и распространению в различных условиях окружающей среды. После выделения споры способны при неблагоприятных условиях и высокой температуре (выше 70 градусов Цельсия) находиться в состоянии покоя в течение длительного времени, пока не произойдет
инфицирование нового человека.

«Мы проводили мышам курс короткой и длительной антибиотикотерапии. Спустя две недели по окончании короткого курса у большинства мышей происходило уменьшение количества выделяемых спор, но по завершении длительного применения антибиотиков некоторые мыши достаточно долго продолжали выделять споры в избыточном количестве. На основании этих результатов мы должны понимать, что те пациенты, у которых отсутствуют клинически выраженные симптомы инфекции, вызываемой C. difficile, представляют собой значительную угрозу заражения других людей в течение нескольких недель после прекращения приема антибиотиков», - говорит профессор Гордон Дауган (Gordon Dougan), руководитель отдела генетики патогенных микроорганизмов Института Сэнгера и главный автор данного исследования.

Ученые также установили, что существует значительная опасность заражения и из окружающей среды. Даже при кратковременном пребывании в клетках мышей, обильно выделяющих споры, происходила контаминация среды, приводящая к инфицированию интактных животных. Это говорит о том, что даже незначительное обсеменение среды представляет собой потенциальную инфекционную опасность.

Применение антибиотиков – фактор риска в развитии инфекции C. difficile. Как известно, в желудочно-кишечном тракте здорового человека находится природное сообщество различных симбионтных микроорганизмов, играющих важную роль в нормальном функционировании организма хозяина.

Когда исследователи вводили мышам антибиотики, баланс микробной экосистемы нарушался. Поскольку клетки C. difficile резистентны ко многим антибиотикам, то они получали преимущества для размножения, в отличие от естественной микрофлоры желудочно-кишечного тракта, погибающей в результате действия антибиотиков. Это позволяло данному микроорганизму доминировать в микробиоте мышей и неограниченно размножаться.

Несмотря на то, что у большинства мышей отсутствовали выраженные симптомы заболевания, исследователи установили, что мыши с мутацией, ассоциированной с ослаблением иммунитета, теряли в весе и погибали в результате заражения. Схожесть с острым течением инфекции C. difficile у пожилых или с ослабленной иммунной защитой людей позволяет использовать мышиную модель как адекватный способ изучения госпитального заражения пациентов данным патогеном.

Было показано, что споры C. difficile могут быть изолированы и очищены посредством водной промывки. Этот способ позволяет сохранять их природные свойства и устойчивость к широкому спектру факторов окружающей среды, а также делает возможным использование в экспериментальных целях и для установления их структуры.

«C. difficile – высоко специализированный патоген, повинный в смертности пациентов наших госпиталей, но его биология и способ распространения еще мало изучены», – говорит Брендан Врен (Brendan Wren), профессор микробного патогенеза Лондонской Школы гигиены и тропической медицины Департамента инфекционных и тропических болезней (London School of Hygiene & Tropical Medicine's Department of Infectious & Tropical Diseases). – «Теперь мы можем прослеживать циркуляцию этого опасного микроорганизма, используя простую модель. Это важно для определения роли спорообразования в передаче инфекции и понимания того, как и почему некоторые штаммы C. difficile являются более вирулентными и контагиозными, чем другие. Кроме того, использование модели облегчает установление роли факторов организма-хозяина в развитии заболевания и способствует лучшей диагностике и стратегии лечения с целью снижения тяжести вызываемых C. difficile заболеваний».

Отрабатывая методики выделения спор и механизм передачи C. difficile у мышей, исследователи одновременно тестировали дезинфектанты, традиционно используемые в госпиталях. Спиртосодержащие дезинфектанты не обладали активностью по отношению к данному микроорганизму. В то же время 20-минутная обработка поверхности спороцидным агентом приводила к снижению степени контаминации среды и приостанавливала циркуляцию возбудителя.

Данные исследования служат очередным шагом в направлении уменьшения проблем здравоохранения, проявляющихся в десятикратном увеличении случаев C. difficile за последнее десятилетие. В 2007 году в Великобритании имели место 56 000 таких случаев, в то время как за первые три месяца 2009 года отмечено снижение их количества по сравнению с тем же периодом 2008 года. Наибольшую проблему представляют псевдомембранозные колиты – инфекционные заболевания толстой кишки, часто завершающиеся летальным исходом для пациентов с ослабленным иммунитетом.

«Значение результатов данного исследования заключается в лучшем понимании взаимодействий между C. difficile, микробиотой кишечника и иммунной системой хозяина в ответ на введение антибиотиков. Это открывает широкие возможности, включая разработку и применение новых пробиотиков, которые могут восстанавливать баланс кишечной микрофлоры и улучшать здоровье. Данное исследование имеет значение для улучшения лечения и инфекционного контроля заболевания, представляющего все возрастающую глобальную опасность для здравоохранения всего мира», - говорит доктор Фиона Куок (Fiona Cooke), сотрудница Департамента медицинской микробиологии при Адденбрукском госпитале в Кембридже (Department of Medical Microbiology at Addenbrooke's Hospital, Cambridge).

От редакции журнала «Коммерческая биотехнология»:

Одной из актуальных проблем клинической медицины является развитие у пациентов на фоне антибиотикотерапии антибиотикоассоциированных диарей, которые могут протекать в различных формах – от нетяжелой самокупирующейся диареи до псевдомембранозного и фульминантного колита. Широкое применение антибактериальных препаратов в стационарах различного профиля придает данной проблеме общеклиническое значение. Как показывают многочисленные клинические наблюдения, не только спорадические, но и групповые случаи антибиотикоассоциированных диарей могут регистрироваться в хирургических, терапевтических, урологических, гериатрических и других стационарах.

На сегодняшний день C. difficile рассматривается как один из наиболее важных этиологических факторов развития таких кишечных расстройств. C. difficile впервые изолировали из кишечника новорожденных детей в 1935 году, а свое название микроб получил ввиду трудностей, связанных с их выделением и культивированием. Несмотря на то, что в эксперименте на лабораторных животных была установлена способность C. difficile к выработке токсинов А и В, роль данного микроорганизма в патологии человека долго оставалась неустановленной. Только в середине 70-х годов ХХ века после проведения целенаправленных исследований было доказано, что C. difficile широко распространена в природе – в почве, морской и речной воде, обнаруживается в фекалиях многих животных и in vitro способна вырабатывать летальный токсин. Благодаря способности к спорообразованию микроб может долго (несколько месяцев) сохранять свою жизнеспособность во внешней среде.

Некоторые домашние животные (кошки, собаки) могут быть носителями C. difficile. Но, несмотря на повсеместность распространения C. difficile, инфицирование людей, как правило, происходит в условиях больничной среды. Установлено, что культура C. difficileможет высеваться с различных объектов больничной среды, включая пол, стены, постельные принадлежности, а также с рук медицинского персонала.

Клиническое течение инфекции C. difficile может варьировать в очень широких пределах: от бессимптомного носительства до тяжелых и даже фульминантных форм заболевания. До сих пор существовало мнение, что бессимптомное носительство C. difficile в силу отсутствия клинической манифестации имеет ограниченное медицинское значение. Новые данные, изложенные в данном сообщении, доказывают роль такого носительства в циркуляции возбудителя в госпитальной среде и в заражении пациентов.

Установлено, что носительство C. difficile у взрослых обнаруживается не более чем в 3% случаев, в то время как бессимптомное носительство у госпитализированных пациентов, получающих антибиотики, может достигать 20%. В исследованиях последних лет показано, что риск развития антибиотикоассоциированной диареи, обусловленной C. difficile, у лиц, принимающих антибиотики, составляет менее 1 на 10 000, тогда как у госпитализированных пациентов – 5–10 на 10 тысяч. Следует отметить, что длительность госпитального лечения может существенно влиять на частоту формирования носительства C. difficile. Многолетние наблюдения в различных лечебных учреждениях свидетельствуют об увеличении частоты выявления инфекции C. difficile у госпитализированных пациентов, что потребовало внесения изменений в Международную классификацию болезней.

Наиболее высокий показатель высеваемости клостридий регистрируется у новорожденных, хотя в этой возрастной группе развитие клинически манифестных форм болезни не происходит. У детей старше года выделение C. difficile существенно снижается, достигая показателей здорового носительства у взрослых. Многие авторы указывают на то, что лица моложе двадцати лет редко становятся носителями C. difficile.

Обязательное условие для формирования носительства у людей – нарушение состава нормальной эндогенной микрофлоры толстой кишки. В многочисленных клинико-экспериментальных исследованиях продемонстрировано, что неизмененная нормальная эндогенная микрофлора способна эффективно ингибировать колонизацию кишечника C. difficile.

Ключевым фактором в развитии диарей является нарушение состава эндогенной микрофлоры кишечника, что имеет место при антибиотикотерапии. Значение влияния этого фактора особенно хорошо видно на лабораторных (экспериментальных) моделях инфекции. Обычно лабораторные животные резистентны к колонизации кишечника C. difficile. Однако повреждение микроэкосистемы кишечника при назначении антибактериальных препаратов приводит к воспроизведению типичной патоморфологической картины псевдомембранозного колита.

Для развития клинически выраженных форм болезни требуется не только колонизация кишечника токсигенными штаммами возбудителя, но и действие определенных факторов риска, характерных, в основном, для госпитализированных пациентов. Именно в силу этого инфекцию, вызванную C. difficile, сегодня рассматривают преимущественно как нозокомиальную.

Оригинал статьи Lawley T D et al. «Antibiotic treatment of Clostridium difficile carrier mice triggers a supershedder state, transmission, and severe disease in immunocompromised hosts» будет опубликован в одном из номеров журнала Infection and Immunity.

По материалам:
Bio Compare

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей