Доказана безопасность терапии генетически модифицированными ГСК

Новое исследование, проведенное в Калифорнийском Университете (UC Davis), позволило получить доказательства безопасности терапии с помощью генетически модифицированных гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), трансплантации которых проводятся при различных онкогематологических заболеваниях. Было показано, что генетическая модификация не приводит к увеличению риска рецидива или к развитию вторичных опухолей.

Профессор Джен Нолта (Jan Nolta), под чьим руководством была проведена эта работа, считает, что в принципе трансфер различных генов в ядро клетки не должен приводить к туморогенности и повышению риска развития неоплазий при трансплантации. Нолта и ее коллеги оценили риски трансплантации генетически модифицированных ГСК, полученных из костного мозга здоровых доноров, в организм более чем 600 мышей, предварительно подвергшихся радиоактивному облучению. Период наблюдения за каждым животным составлял 18 месяцев, а сам эксперимент длился 8 лет. За это время ни у одного животного не было отмечено развития лейкемии или солидных опухолей.

Попытки трансплантировать генетически модифицированные ГСК начались в начале 90х годов и с тех пор в клинических испытаниях поучаствовало более 1000 добровольцев со всего мира. В 2000 году было отмечено развитие лейкемии у трех таких пациентов, участвовавших в испытаниях во Франции. Это привело к остановке испытаний с целью проверки безопасности метода. Исследователи подозревали, что трансфекция клеток определенными генами привела к ускорению их пролиферации, что в свою очередь привело к развитию лейкемии.

После инцидента во Франции ученые посчитали, что требуются дополнительные доклинические испытания метода на животных. Профессор Герхард Бауэр (Gerhard Bauer), второй ведущий автор исследования, считает, что теперь проведенных доклинических испытаний вполне достаточно, чтобы на 100% ручаться за безопасность метода. Действительно, если в таком длительном и масштабном эксперименте не было выявлено никаких побочных эффектов трансплантации модифицированных ГСК, то следует признать, что лейкемия, развившаяся у трех пациентов, имела иную причину, нежели терапия трансфецированными ГСК. Возможно, этим пациентам была недостаточно качественно проведена химиотерапия, в результате чего наблюдаемая патология была в действительности рецидивом первичного заболевания.

Сегодня терапия с помощью модифицированных ГСК проводится с использованием исключительно аутологичных, то есть взятых у самого пациента, стволовых клеток. Генетическая модификация призвана исправить мутацию, которую несут эти клетки и которая приводит к развитию у человека неоплазии. После такого «исправления» клетки трансплантируют обратно в организм пациента, предварительно проведя курс химио- или радиотерапии для уничтожения опухолевого клона. Использование собственных клеток пациента исключает развитие таких тяжелых побочных эффектов трансплантации ГСК, как «реакция трансплантат против хозяина» (РТПХ), которая зачастую развивается в случае аллогенной трансплантации ГСК (трансплантации ГСК от донора).

В данном исследовании 630 мышам с индуцированным иммунодефицитом трансплантировали модифицированные мезенхимные стромальные клетки костного мозга (МСК) от одного донора и модифицированные ГСК от другого донора (в качестве доноров выступали пациенты, страдающие онкогематологическими заболеваниями). МСК – это вторая популяция стволовых клеток костного мозга, которая дает начало всем типам клеток стромы, необходимой для поддержания гемопоэза. ГСК и МСК были трансфецированы с помощью лентивирусных либо ретровирусных векторов.

У четырех из 630 мышей развилась лейкемия, однако в злокачественных клетках не было обнаружено ДНК трансфецированных генов. По-видимому, из-за несовершенства методов трансфекции в трансплантате присутствовали ГСК и МСК, не подвергшиеся генетической модификации и вследствие этого оставшиеся канцерогенными. Это – еще одно, пусть и негативное доказательство безопасности генетической трансфекции, свидетельствующее, однако, о том, что сама техника переноса генов в клетки должна быть усовершенствована.

Исследователи работают также над генетической модификацией эмбриональных стволовых клеток (ЭСК), которые в настоящее время не применяются в терапии в связи с их потенциальной туморогенностью. Американские ученые надеются, что генетическая модификация позволит исключить риски использования ЭСК.

Нолта и Бауэр в течение своего двенадцатилетнего сотрудничества работали на восемнадцатью различными клиническими испытаниями, связанными с генетической терапией и трансплантациями различных типов стволовых клеток. Многие их работы весьма многообещающи, и ученые верят в то, что генетическая модификация МСК и ГСК станет прорывом в терапии онкогематологических заболеваний и в регенеративной медицине.

Результаты их последней работы опубликованы в мае 2008 года в журнале Molecular Therapy.

По материалам:
University of California - Davis - Health System