Эффективность терапии стволовыми клетками пациентов с заболеваниями сердца вызывает сомнения

Результаты клинических исследований, в которых использовались взрослые стволовые клетки для лечения пациентов с заболеваниями сердца, вызвали споры об эффективности данного вида лечения, который многие специалисты считают незаслуженно разрекламированным.

Результаты ранних фаз клинических испытаний показали, что взрослые стволовые клетки эффективно лечат пациентов с инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью. Сейчас многие компании ведут исследования, направленные на то, чтобы максимально быстро присоединиться к потенциально прибыльному бизнесу. Однако комплексное исследование, целью которого было выявить расхождения в результатах клинических испытаний, направленных на изучение методов лечения пациентов с использованием аутологичных стволовых клеток, свидетельствует о том, что только клинические испытания, проводившиеся с нарушениями, например, с ошибками в дизайне исследования или описываемых результатах, продемонстрировали положительные результаты лечения. В то же время результаты клинических испытаний, проведенных без нарушений, не показали положительного влияния терапии аутологичными стволовыми клетками на состояние здоровья пациентов с заболеваниями сердца. Результаты анализа были опубликованы в журнале BMJ [1].

Статья в журнале BMJ появилась именно в тот момент, когда два крупнейших клинических испытания, разработанных для того, чтобы окончательно подтвердить эффективность лечения аутологичными стволовыми клетками пациентов с заболеваниями сердца, находятся на стадии набора сотен пациентов.

По словам специалиста в области стволовых клеток Паоло Бианко (Paolo Bianco) из Римского Университета Сапиенца (Sapienza University of Rome, Италия), результаты анализа были опубликованы в журнале BMJ именно в тот момент, когда терапевтический подход уже был коммерциализирован. «Преждевременные испытания могут вызвать у пациентов несбыточные надежды и отвлечь ресурсы от фундаментальных исследований, которые необходимо провести для того, чтобы разработать более эффективные методы лечения больных», – говорит Бианко.

Методы лечения, в которых применяются взрослые стволовые клетки, обычно включают получение мезенхимальных стволовых клеток костного мозга из тазобедренной кости пациента. Затем клетки вводят в организм пациента в необходимое место для восстановления поврежденных тканей. Первоначальные заявления о том, что стволовые клетки дифференцируются в замещаемые клетки, были опровергнуты [2]. Сейчас многие врачи считают, что функция стволовых клеток заключается в высвобождении молекул, вызывающих воспалительную реакцию в организме с сопутствующим ростом мельчайших кровеносных сосудов, доставляющих кислород в поврежденную ткань.

Этот терапевтический подход был коммерциализирован во многих странах, где компании предлагают терапию стволовыми клетками в качестве метода лечения пациентов с различными заболеваниями, начиная от болезни Паркинсона и заканчивая заболеваниями сердца. Но эффективность такого лечения продолжает быть не доказанной.

Исследованием, результаты которого были опубликованы в журнале BMJ, руководил кардиолог Даррел Френсис (Darrel Francis) из Имперского Колледжа Лондона (Imperial College London, Великобритания). Ученые проанализировали данные 133 сообщений и результаты 49 рандомизированных клинических испытаний, которые были опубликованы до апреля прошлого года и были направлены на изучение эффективности и безопасности лечения пациентов с инфарктом миокарда и сердечной недостаточностью с помощью стволовых клеток. Анализу были подвергнуты результаты всех доступных рандомизированных исследований. Ученые искали расхождения в дизайне, методологии и описании результатов исследований.

Исследовательская команда под руководством Френсиса выявила более 600 несоответствий, включая противоречащие друг другу заявления о том, как проводилась рандомизация пациентов, противоречащие данные в таблицах и графиках, а также результаты, которые невозможно было получить при статистической обработке данных. Ученые также обнаружили исследования, в которых одни и те же пациенты были указаны одновременно и как мужчины, и как женщины, а также пациентов, которые, по сообщению авторов исследования, умерли, но, очевидно, продолжили проходить регулярные обследования и сообщать о симптомах своего заболевания. Тем не менее, научная группа под руководством Френсиса не считает, что какая-либо из обнаруженных ошибок повлияла на выводы, сделанные авторами в результате проведенного исследования.

В качестве примера в статье приводится четыре работы, публикация которых ассоциирована с проведением исследований в период с 2005 по 2010 гг. под руководством кардиолога Бодо-Экехарда Страуера (Bodo-Eckehard Strauer), который сейчас находится на пенсии. В настоящее время проведенные им исследования являются предметом для расследования общественными обвинителями после того, как его бывший работодатель, Университет Дюссельдорфа (University of Düsseldorf, Германия), обнаружил в его деятельности признаки научной недобросовестности.

Авторы статьи также обратили внимание на клиническое испытание под названием SCIPIO, в котором использовался другой источник стволовых клеток – аорта пациентов. Недавно результаты этого исследования были поставлены под сомнение. Исследование SCIPIO проводилось под руководством Пиеро Анверса (Piero Anversa) из Гарвардского Университета (Harvard University, США). Полученные результаты, опубликованные в 2011 г. в журнале Lancet, свидетельствовали о перспективности применения этого типа клеток у пациентов с сердечной недостаточностью [3]. Сейчас Гарвардский Университет расследует достоверность некоторых данных, а 12 апреля в журнале Lancet появилась заметка, в которой выказывается озабоченность правдивостью опубликованных в статье научных данных.

Исследование, результаты которого были опубликованы в журнале BMJ, представляет собой одну из двух масштабных международных частей III фазы клинических испытаний, проводимых для того, чтобы окончательно оценить эффективность этого вида клеточной терапии до того момента, как начнется набор участников исследования. Например, компания Cardio3 BioSciences, расположенная в Монт-Сент-Гилберт в Бельгии, планирует включить в исследование 480 пациентов с сердечной недостаточностью при проведении параллельных клинических испытаний разработанной сотрудниками компании терапии стволовыми клетками под названием «C-CURE», препарата из специально обработанных стволовых клеток, которые, по заявлению изготовителей, могут превращаться в клетки сердца. Европейская комиссия (European Commission) выделяет 5,9 млн. евро (8,2 млн. долларов США) на проведение в странах Европы клинического испытания BAMI, в котором будут применяться стволовые клетки, полученные от пациентов согласно стандартизированному протоколу. В исследовании примет участие 3 тыс. пациентов, недавно переживших инфаркт миокарда. Ведущие специалисты, участвующие в обоих исследованиях, говорят, что уже была продемонстрирована безопасность этих методов лечения и, возможно, будет подтверждена их эффективность.

Однако результаты предыдущего клинического испытания препарата C-CURE вызвали множество вопросов. В июне 2013 г. в Journal of the American College of Cardiology (JACC) были опубликованы результаты ранней фазы клинического испытания препарата C-CURE, продемонстрировавшие «признаки положительного влияния препарата на состояние здоровья пациентов с сердечной недостаточностью» [4]. Исследовательская команда под руководством Френсиса независимо друг от друга проанализировала результаты этих испытаний и обнаружила десятки несоответствий. Френсис направил полученные данные в журнал JACC, однако, по словам ученого, авторы статьи не ответили на его самые веские аргументы: например, об изменении «конечной точки» исследования, главной цели клинического испытания и противоречии между данными пациентов и общими результатами исследования.

Один из авторов исследования Андрэ Терцик (Andre Terzic), кардиолог из Клиники Майо в Рочестере (Mayo Clinic, США), говорит, что все вопросы, заданные Френсисом, получили ответ его коллег, и подчеркивает, что опубликованная статья была рецензируемой. По словам Терцика, решение отказаться от первоначально выбранной «конечной точки» исследования – измерять силу сердечных сокращений путем мониторинга перемещения радиоактивных индикаторов через сердце – было принято на основании совета руководящего комитета исследования. По мнению этого комитета, подобная эффективность должна быть оценена только в III фазе клинических испытаний. Проведение III фазы клинических испытаний было одобрено Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (U.S. Food and Drug Administration, США) и Европейским Медицинским Агентством (European Medicines Agency).

Другой соавтор того же исследования, Уиллиям Вийнс (William Wijns) из Сердечно-сосудистого Центра Аальст (Cardiovascular Centre Aalst, Бельгия), член совета компании Cardio3 BioSciences, говорит, что он «уверен в научной обоснованности технологии и результатах клинического испытания C-CURE». Через несколько недель после публикации статьи в журнале JACC компания Cardio3 BioSciences объявила, что она собрала 23 млн. евро для проведения III фазы клинических испытаний в виде предложения акций.

Энтони Матур (Anthony Mathur) из Лондонского Университета Квин Мэри (Queen Mary University of London, Великобритания), один из участников исследования BAMI, говорит, что он хочет окончательно прояснить, есть ли надежда на излечение пациентов. По его словам, проведение клинического испытания было основано на «очевидных доказательствах эффективности» лечения, полученных в ходе ранних фаз некоторых клинических испытаний, использовавших общеизвестный стандартизированный протокол.

По словам Кристин Маммери (Christine Mummery), исследователя в области стволовых клеток из Медицинского Центра при Университете Лейдена (Leiden University Medical Centre, Нидерланды), введение в организм стволовых клеток костного мозга вызывает воспаление и формирование тончайших кровеносных сосудов, которые могут уменьшить непосредственное повреждение тканей во время последующего инфаркта миокарда. «Не известно, помогает ли это лечение в долгосрочном восстановлении сердца, но оно не позволит уменьшить степень выраженности сердечной недостаточности», – говорит Маммери.

Даже без веских доказательств эффективности многие компании предлагают различные коммерчески доступные методы терапии стволовыми клетками для лечения пациентов с сердечной недостаточностью. Например, Институт Сердца Окианос на Багамских островах (Okyanos Heart Institute, США) применяет мезенхимальные стволовые клетки, полученные из жировой ткани пациента. Говард Уолпол (Howard Walpole), главный врач Института, отказался прокомментировать сложившуюся ситуацию, но на сайте компании можно найти его обращение к пациентам: «Мы свято верим в науку и в результаты, которые мы наблюдали после терапии взрослыми стволовыми клетками пациентов с ишемической болезнью сердца». По его словам, многие пациенты с заболеваниями сердца «не могут позволить себе роскошь ждать долгие годы того, чтобы были завершены всесторонние исследования».

Компания CardioCell (Сан-Диего, Калифорния) использует свой собственный стандартизированный протокол подготовки мезенхимальных стволовых клеток. По словам президента и одного из основателей компании Сергея Сикора (Sergey Sikora), метод подготовки мезенхимальных стволовых клеток основан на методе, разработанном в Московском исследовательском институте, при котором стволовые клетки хранятся в условиях с пониженной концентрацией кислорода в окружающей среде, что помогает выработать у них способность стимулировать рост новых кровеносных сосудов. Компания CardioCell также лицензировала технологию для компании Altaco, расположенной в Астане (Казахстан). По словам Сикора, сейчас компания CardioCell не предлагает пациентам клеточную терапию в США, если только лечение не проводится в рамках ранней фазы клинического испытания, проводимого компанией и направленного на лечение пациентов с инфарктом миокарда и одним из видов сердечной недостаточности. Компания Altaco уже начала проведение III фазы клинических испытаний технологии для лечения пациентов с инфарктом миокарда.

Френсис хотел бы получить большее число доказательств в пользу того, что методы лечения стволовыми клетками эффективны до того момента, как их начнут активно применять в клинической практике. «Я возлагаю большие надежды на регенеративную медицину, но полученные результаты испугали меня. Когда будут найдены бесспорные доказательства в пользу клинического преимущества применения клеточной терапии, они могут быть проигнорированы из-за 15 лет, в течение которых публиковались недостоверные данные, пошатнувшие уверенность в эффективности этой технологии», – говорит Френсис.

Многие компании по всему миру предлагают пациентам с заболеваниями сердца терапию стволовыми клетками. (фото: Chaiwat Subprasom/Reuters/Corbis)

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature 509, 15–16 (01 May 2014) doi:10.1038/509015a

Литература:
1. Nowbar, A. N. et al. Br. Med. J. 348, g2688 (2014).
2. Laflamme, M. A. & Murry, C. E. Nature 473, 426–335 (2011).
3. Bolli, R. et al. Lancet 378, 1847–1857 (2011).
4. Bartunek, J. et al. J. Am. Coll. Cardiol. 61, 2329–2338 (2013).