Российские ученые интегрируются в мировой биотех

Уже не первый год аналитики отмечают, что несмотря на постоянный рост затрат на НИОКР, количество новых лекарств все время уменьшается. Среднее число лекарств-кандидатов за последние десять лет снизилось менее чем до одного кандидата в год на одну компанию. Однако именно последние десятилетия были отмечены многочисленными достижениями в области геномики и протеомики.

Расшифровка геномов, открытие функций белков пополнили список так называемых биомишеней, целенаправленное воздействие на которые могло бы предотвращать или лечить многие заболевания. Но даже фармацевтические гиганты оказались не в состоянии обрабатывать такой поток новой информации и оценивать новые технологии.

Традиционно корпорации стремились сконцентрировать весь процесс создания лекарств в своих собственных стенах. И это понятно: цикл создания одного лекарства, как правило, занимает десять-пятнадцать лет, а бюджет составляет в среднем 350-500 млн долларов. Утечка информации на любом из этапов означала бы потерю колоссальных средств. Такое "натуральное хозяйство" диктовало определенную стратегию - крупные ТНК были вынуждены заглатывать наживки в виде небольших инновационных фирм, объявляющих о чудесных открытиях новых биомишеней или разработках в области драгдизайна новых препаратов.

Зачастую такие поглощения оборачивались для ТНК чистыми убытками, так как декларации о чуде оказывались пустышками. А у многих препаратов, которые ТНК запускали на рынок пятнадцать-двадцать лет назад, закончились сроки патентной защиты. Это означало, что скоро в качестве дженериков их начнут выпускать другие производители и доходы ТНК резко уменьшатся. Новых же патентованных кандидатов не предвиделось.

Корпорации в этих условиях были вынуждены развивать систему аутсорсинга, который позволял минимизировать расходы ТНК. Не нужно открывать собственные новые подразделения или покупать узкоспециализированные компании, достаточно разместить на стороне заказы на выполнение специфических работ. Компании пытаются найти новую модель бизнеса, при которой риск минимален, а экономия возможна.

Как правило, контрактные фирмы выполняют самую наукоемкую и "информационноемкую" часть работ, относящуюся к начальному этапу процесса создания лекарств, будь то открытие новой биомишени или поиск химических соединений, активно воздействующих на нее. При этом ТНК сознательно поощряют конкуренцию, размещая заказы не только в западных странах, но также в Китае и Индии.

До недавних пор они считали, что в России таких подрядчиков нет. Однако теперь на карте биотехнологического аутсорсинга появились подмосковные Химки. Там в конце прошлого года открыт центр высоких технологий "ХимРар", выполняющий работы по синтезу новых химических соединений и проверке их активности с помощью высокопроизводительного скрининга для нескольких сотен клиентов. Пожалуй, еще несколько лет назад трудно было себе представить, что такой центр появится в России.

К середине девяностых известный российский химик-органик Александр Иващенко с коллегами решил заняться синтезом новых органических соединений для так называемых каталожных фирм (формирующих библиотеки соединений). Каталожные фирмы, в свою очередь, работали на множество компаний, использующих эти соединения в качестве основы для будущих фармацевтических препаратов. Фармацевтические компании покупали библиотеки сторонних фирм, требуя все новых и новых веществ.

В 1996 году, уже работая в Сан-Диего, Александр Иващенко понял, что выбранная ниша (обслуживание каталожных фирм) быстро растет. Для ее освоения нужны были профессионалы, но прежде всего не химики, а менеджеры. В это время сын Александра Андрей, несколько лет назад закончивший Физтех, занимался со своим однокурсником Николаем Савчуком компьютерной сборкой.

"Есть тема, - сказал Иващенко-старший. - Очень перспективная. Но нужно бегать и работать с клиентами, а я люблю стоять под тягой. А вы с Николаем, похоже, именно в налаживании контактов поднаторели". Недолго думая, друзья оставили сборочный бизнес партнерам и с азартом стали развивать систему продаж для российских химиков-синтетиков.

"Мы мотались по Европе и Америке, ведя переговоры с каталожными фирмами. И обрастали все новыми связями, - рассказывает Андрей Иващенко. - Мы вовлекли в сотрудничество помимо каталожных фирм крупные фармакологические и биотехнологические компании, активизировали деятельность многих российских лабораторий.

В результате сложившийся за несколько лет пул крупных клиентов предложил нам построить современный центр в России". Управляющей инвестиционной компанией выступила калифорнийская "Торри пайн". Она аккумулировала средства венчуристов, заказчиков, а также российских ученых-химиков, работающих в США, собрав для начала проекта 5 млн долларов.

За несколько лет сотрудничества заказчики убедились в профессиональной состоятельности российских партнеров и решили, что могут рассчитывать на выполнение заказов не только по синтезу новых веществ, но и по их скринингу - проверке на активность в отношении конкретных биомишеней.

Центр разместился в Химках, в НИИ радиоприборостроения, где в конце 2002 года инвесторы приобрели бывший лабораторно-производственный комплекс. "Когда мы впервые там появились, я понял, что такое состояние шока, - рассказывает Андрей. - Это скорее напоминало декорацию для фильма Тарковского, а не будущий стерильный комплекс. По огромному помещению с воем гулял ветер, оконные проемы зияли пустотой, кучи хлама. А на груде полуистлевших бумаг стоял маленький кактус, живой. Единственный символ надежды".

Строители занялись помещением, а менеджмент - кадрами, собирая ученых из разных институтов, привлекая выпускников и аспирантов из МГУ, МФТИ, Менделеевки, Ленинградского технологического и проч. "Мы посылали наших химиков в скрининговые центры Европы и США для того, чтобы они научились работать с новым для них оборудованием, монтировать и обслуживать его. Приглашения иностранных специалистов обернулись серьезными затратами и постоянной головной болью от ежедневных бытовых капризов", - вспоминает Андрей Иващенко.

Уже через полтора года, кроме унылой проходной в одном из старых зданий НИИ, ничто не напоминало о прежней разрухе. Помещения "ХимРара" сияли, все лаборатории полностью соответствовали современным западным стандартам.

Так, начав с разовых контрактов по синтезу новых веществ, а потом расширив сферу своей компетенции и занявшись анализом их активности с помощью высокопроизводительного скрининга, российские специалисты доказали свою состоятельность и способность интегрироваться в мировую биотехнологическую индустрию.

Это было достижением, хотя могло показаться, что россияне лишь повторили опыт китайцев и индийцев, которые уже давно освоили рынок аутсорсинга для мирового биотеха. Но это не смущало ни основателей "ХимРара", ни инвесторов. Рынок подрядных работ, которые биотехнологические ТНК отдают на аутсорсинг, сейчас оценивается примерно в 1 млрд долларов и растет на 20% в год. По словам Иващенко, это видно даже по котировкам акций ТНК: акции компаний, имеющих больше подрядчиков, растут.

"Конечно, на этом рынке серьезная конкуренция, - говорит Андрей Иващенко, - но мы считаем, что у нас есть свои преимущества". "ХимРар" работает по трем основным схемам заказов. Первая - покупка химико- или биолого-месяцев. Корпорация просит предоставить в ее распоряжение столько-то химиков или биологов определенной квалификации на определенный срок и задает им некий объем работ.
В США такой химико-год стоит 200-300 тыс. долларов, в Индии - от 30 до 100 тыс., в России - от 60 до 100 тыс.Клиент обычно старается соблюсти баланс цены и качества. Казалось бы, ТНК выгоднее иметь дело с азиатскими компаниями, отличающимися исполнительностью и чуть более низкими ценами. "Но синтез и скрининг - это не просто соединение химических элементов или закапывание с помощью роботов в пробирки этих веществ, - объясняет Иващенко. - Это сложный многоступенчатый процесс, требующий глубоких фундаментальных знаний в области химии, биологии, прикладной математики. А также поиска новых подходов для решения многочисленных задач, остроты ума, что ли. И этим наши ученые отличаются благодаря разностороннему фундаментальному образованию".

Одним из доказательств этого Иващенко считает тот факт, что в "ХимРаре" создана наиболее полная в мире библиотека химических соединений, правильно оформленных и готовых для исследований. Сейчас их более 600 тыс., а каждый месяц в центре синтезируется 10-15 тыс. новых веществ.

"По библиотекам мы обгоняем ТНК или каталожные фирмы и скрининговые центры, - объясняет один из топ-менеджеров 'ХимРара' Константин Балакин. - Синтезировать вещества можно твердо- и жидкофазным способом. Первый быстрее, но при этом степень чистоты вещества ниже. К тому же при твердофазном способе синтезируется гораздо меньшее количество этого вещества".

Пока идет первичный поиск веществ, ТНК не зацикливаются на проблемах чистоты и дальнейшего использования этих соединений. Им важно побыстрее найти потенциальных кандидатов для нового лекарства. Но когда дело доходит до испытаний, нужны вещества, синтезированные жидкофазным способом. "ХимРар" использует оба способа, но по количеству соединений, синтезированных жидкофазным способом, имеющих полную характеристику и готовых для исследований, он лидирует.

Вторая схема напоминает работу вслепую: клиент передает описание структуры молекулы, которая проявила первичную активность в отношении какой-то биомишени (к примеру, белка, целенаправленным воздействием на который можно остановить или затормозить болезнь). Саму биомишень заказчик хранит в секрете. Эта молекула в перспективе может стать основой для нового лекарства.

Но для полноценных исследований одной молекулы мало. Компания может потратить бешеные деньги, но это вещество не пройдет испытания на мышах. А если пройдет на мышах, то не пройдет на обезьянах. Пройдет на обезьянах - не пройдет на людях. Поэтому заказчик хочет подобрать к базовой молекуле ряд аналогов, из которых можно будет выбрать наиболее эффективное вещество. И эту работу выполняет подрядчик.

Сначала с помощью компьютерных программ ученые моделируют несколько тысяч виртуальных аналогов. Впрочем, цифры весьма условны - в некоторых случаях трудно подобрать даже первую сотню, иногда же получаются десятки тысяч соединений. Это "первичная библиотечка", из которой нужно выбросить те соединения, которые не отвечают конкретным требованиям клиента, например по молекулярному весу.

Далее следует целый ряд итераций. Если известно, на какую ткань нужно воздействовать, отбираются те соединения, которые предпочтительны для этой ткани. Отбрасывается еще часть веществ. Оставшиеся "хиты" синтезируются, и, если нет других заданий, клиенту отправляют не формулы молекул, а их спектры, доказывающие, что вещества реально существуют. Тогда клиент покупает эти соединения. И далее уже сам занимается скринингом, проверкой их на токсичность и на активность в отношении биомишени.

Третья схема работы - создание библиотеки соединений для конкретной биомишени, подробно описанной заказчиком. "К примеру, нам заказывают библиотеку для тиразиновых киназ - белков, участвующих в онкогенезе, - рассказывает Балакин. - И требуется предоставить некое количество (тысячу, пять, десять тысяч) соединений, которые будут проявлять активность. А могут заказать и сотню наиболее активных соединений".

В этом случае специалисты делают все то же самое, что и в первой схеме. Сначала создают первичную виртуальную библиотеку для этой мишени. Затем из нескольких тысяч веществ путем "чистки" с помощью компьютерных программ отбирают несколько сотен "хитов". Их синтезируют и скринируют с помощью специальных роботов (в белок-мишень робот добавляет разные соединения из подготовленной библиотеки, а специальная аппаратура регистрирует прохождение реакции).

Но на этом дело не заканчивается. Начинается второй раунд: проявившие в процессе скрининга активность вещества вновь становятся базой для создания новой библиотеки аналогов. Новые вещества синтезируют, а потом подвергают скринингу. Так во втором раунде из "хитов" получают так называемых лидеров - самые активные соединения, которые в перспективе могут стать фундаментом для нового лекарственного "блокбастера".

Далее клиент уже сам проверяет "лидеров", в том числе и на токсичность, выделяет "блокбастер" и приступает к доклиническим испытаниям на мышах, а затем и на других животных. Следующий этап - клинические испытания на людях. Если они проходят успешно, "блокбастер" готов. Можно патентовать, проводить экспертизу, регистрацию и запускать в производство.

Специалисты "ХимРара" довольно быстро освоили такого рода заказы, обеспечив в прошлом году оборот в 5 млн долларов. Теперь менеджеры центра планируют увеличить обороты и прибыль, предлагая клиентам выполнение большего объема работ, касающихся следующих этапов создания лекарственного препарата.

Россияне предлагают своим клиентам отдать им на аутсорсинг еще часть процесса создания лекарства. "Мы говорим им: зачем вам заниматься еще такой муторной работой, как, к примеру, проверка выбранных активных соединений на токсичность, на липофильность и прочее, мы сделаем это быстрее и дешевле, - рассказывает Иващенко. - И заказчики уже склонны соглашаться с нами".

Но предложения этим не ограничиваются. "ХимРар" уже сейчас активно сотрудничают с биологами по испытанию новых веществ на мышах. "Понятно, что пока эти биологические лаборатории и виварии разбросаны по разным институтам, имеют жалкий вид, с ними мало кто согласится сотрудничать. Но мы знаем их научный и практический потенциал и можем перетянуть их на свои площади. Просто же сдавать их кому ни попадя, с нашей точки зрения, неуместная расточительность".

Таким образом, к этапу синтеза и скрининга химических соединений вполне могут добавиться и доклинические испытания на животных. По идее, это намного выгоднее обеим сторонам - клиент тратит меньше, подрядчик получает больше. Конечно, в таком случае клиент должен больше доверять исполнителю. Иващенко считает, что репутацию добросовестного подрядчика они уже заработали.

Источник : «Конкурс русских инноваций», http://www.inno.ru