Повреждение ДНК провоцирует воспалительные реакции

Ученые из Национального Института Общественного Здоровья США (National Institute of Environmental Health Sciences, NIEHS) впервые представили доказательства того, что повреждение ДНК может привести к активации воспалительных реакций, являющихся ответом организма на повреждение клеточных структур.

Результаты нового исследования, опубликованные в журнале PLoS Genetics, свидетельствуют о том, что повреждение хромосом приводит к изменению экспрессии семейства генов Толл-подобных рецепторов, или TLR (Toll-like receptors). Толл-подобные рецепторы играют ключевую роль в реакциях врожденного иммунитета, распознавая консервативные (т.е. слабо изменявшиеся в процессе эволюции, а потому сходные у большинства видов) белковые структуры микроорганизмов и активируя клеточный иммунный ответ. При повреждении ДНК Толл-подобные рецепторы взаимодействуют с геном опухолевой супрессии p53, что приводит к запуску воспалительных реакций. Ученые считают, что взаимосвязь молекулы p53 и реакций воспаления имеет место только у млекопитающих отряда приматов, к которым относятся обезьяны и человек.

В исследовании приняли участие здоровые добровольцы. Получив образцы крови испытуемых и выделив из нее лейкоциты, ученые обработали клетки противораковыми агентами для активации белка p53. Оценив экспрессию генов TLR в лейкоцитах, ученые выявили у испытуемых значительные вариации по этому показателю, но обнаружили, что p53 в основном приводил к активации нескольких определенных генов TLR в клетках испытуемых. Кроме того, активацию TLR можно было предотвратить, воздействуя на клетки пифитрином, ингибитором p53.

«Мы бы не обнаружили этого взаимодействия, если бы работали с клетками крыс и мышей, - говорит Майкл Резник (Michael Resnick), ведущий исследователь Лаборатории Молекулярной Генетики (Laboratory of Molecular Genetics) и один из авторов статьи, - Нам нужны были образцы клеток человека, так что наше сотрудничество с Национальным Институтом Общественного Здоровья сыграло решающую роль».

По мнению ученых, результаты исследования позволили сделать два важных открытия: (1) человек стал первым, у кого в процессе эволюции появились воспалительные реакции в ответ на повреждение ДНК, (2) вариабельность активности Толл-подобных рецепторов среди людей свидетельствует о том, что некоторые люди более склонны к развитию воспалительных реакций, вызванных повреждением ДНК, например, после противораковой терапии.

«Для врача владение информацией о том, кто из пациентов успешнее пройдет противовоспалительное лечение после химиотерапии, очень важно, так как это значительно повысит эффективность лечения», - говорит Ставрос Гаранциотис (Stavros Garantziotis), один из авторов статьи.

«Вероятно, иммунная система играет важную роль не только в заболеваниях воспалительного характера, но также в онкологических заболеваниях, - говорит профессор Майкл Фесслер (Michael Fessler), один из авторов статьи, - Теперь у нас есть новые данные о том, как управлять реакциями, вовлеченными в патогенез этих заболеваний».

В настоящее время ученые приступили к еще одному исследованию NIEHS по программе Environmental Polymorphisms Registry (EPR), целью которой является выявление генов, ассоциированных с наиболее распространенными заболеваниями, такими как диабет, астма, онкологические и сердечнососудистые заболевания.

По мнению ученых, работа над этой программой позволит более детально изучить молекулярные механизмы, связывающие белок р53 с воспалительными реакциями. «В настоящее время мы исследуем пациентов, имеющих генетические мутации, приводящие к нарушению активации p53, - говорит профессор Даниэль Менендес (Daniel Menendez) из лаборатории LMG, - Мы постараемся изучить, как эти мутации отражаются на работе клеток, а также выяснить, наблюдаются ли у этих пациентов изменения в реакциях воспаления и существует ли для них повышенный риск развития заболеваний воспалительного характера».

По материалам:
NIH/National Institute of Environmental Health Sciences

Оригинальная статья:
Daniel Menendez, Maria Shatz, Kathleen Azzam, Stavros Garantziotis, Michael B. Fessler, Michael A. Resnick. The Toll-Like Receptor Gene Family Is Integrated into Human DNA Damage and p53 Networks. PLoS Genetics, 2011; 7 (3).