Расшифрована ДНК злокачественных опухолей молочной железы
07.04.2011
2177
0
21770
В ходе самого масштабного на сегодняшний день исследования генома раковых клеток ученые секвенировали ДНК 50 пациенток, больных раком молочной железы, и сравнили эти данные с данными, полученными при изучении ДНК здоровых клеток тех же женщин. Такое сравнение позволило выявить мутации, происходящие только в раковых клетках.
Результаты исследования подтвердили, что геном раковой клетки устроен очень сложно, а также позволили ученым сделать новый шаг в направлении создания так называемой персональной медицины. Результаты исследования были представлены на 102 ежегодной конференции Американской Ассоциации Исследования Рака (American Association for Cancer Research 102nd Annual Meeting 2011).
«В общей сложности при онкологических заболеваниях встречается более 1700 различных мутаций, большинство из которых индивидуальны, - объясняет руководитель исследовательского проекта, профессор медицины Мэтью Дж. Эллис (Matthew J. Ellis). – Геном раковой клетки чрезвычайно сложно устроен. Это объясняет трудности при предсказании исхода заболевания и разработке методов лечения больных».
Для решения поставленной большой задачи онкологи и патологи из Университета Вашингтона совместно со специалистами из университетского Института Генома (Genome Institute) секвенировали более 10 триллионов азотистых оснований ДНК. Секвенирование ДНК каждого здорового пациента и больного раком повторяли около 30 раз для того, чтобы убедиться в точности полученных данных.
Все пациентки, включенные в клиническое исследование, имеют так называемый эстроген-рецептор положительный рак молочной железы, то есть их раковые клетки несут на своих поверхностных мембранах рецепторы к гормону эстрогену. Эстроген стимулирует рост опухоли, взаимодействуя со своими рецепторами.
Для того, чтобы приостановить рост опухоли и облегчить ее удаление, пациенткам перед проведением хирургического вмешательства назначают лекарственные препараты, снижающие уровень эстрогенов. Однако вследствие неустановленных причин этот метод работает не во всех случаях. Двадцать четыре из 50 изученных образцов опухолей были получены от пациенток, на которых не подействовало проводимое лечение. Двадцать шесть образцов было получено от пациенток, на которых описываемый метод оказал лечебный эффект. Сравнение ДНК двух групп больных эстроген-рецептор положительным раком молочной железы поможет объяснить, почему на одних пациенток препараты, снижающие уровень эстрогенов, оказывают влияние, а на других – нет.
Подтверждая результаты предыдущих исследований, Эллис и его коллеги обнаружили, что у многих пациенток относительно часто встречались мутации двух генов. Один из этих генов называется PIK3CA. Эта мутация встречалась приблизительно у 40% больных, чьи раковые клетки имели рецепторы к эстрогену. Мутация другого гена под названием TP53 встречалась в 20% случаев.
К этому небольшому списку мутаций Эллис и коллеги добавили мутацию третьего гена под названием MAP3K1. Белковый продукт этого гена контролирует процесс физиологической клеточной гибели (апоптоза), и его функция была нарушена приблизительно у 10% пациенток. Мутация этого гена приводит к тому, что клетки, которые должны были бы погибнуть в результате старения или накопления различных мутаций, продолжают жить. Еще два гена, ATR и MYST3, также содержали мутации, встречавшиеся с той же частотой, что и мутация гена MAP3K1.
«Обнаружение только трех дополнительные мутации с частотой встречаемости 10% после проведения столь масштабного эксперимента было немного неожиданным», - рассказывает Эллис.
Ученые обнаружили еще около 20 генов, мутации в которых также присутствовали в раковых клетках, однако с меньшей частотой встречаемости. Распространенность этих мутаций никогда не превышала более двух-трех случаев на всю выборку. Однако, несмотря на относительную редкость этих мутаций, Эллис подчеркивает их важность.
«Рак молочной железы - настолько распространенное заболевание, что частота повторения мутации в 5% говорит о том, что эта мутация встречается у тысяч женщин, - поясняет Эллис. – Некоторые мутации, которые редко встречаются у пациенток с раком молочной железы, могут быть распространены среди больных другими видами онкологических заболеваний, причем, возможно, для лечения таких больных уже созданы лекарственные препараты. Например, вы можете обнаружить у пациентки с раком молочной железы редкую мутацию, которая чаще встречается у больных лейкемией. Следовательно, вы можете прописать больной раком молочной железы препарат для лечения больных лейкемией. Однако такой подход к терапии онкологических больных возможен только в том случае, если заблаговременно известна генетика рака. В идеале нашей целью является разработка методов терапии, основанных на секвенировании генома раковых клеток. Ближайшей нашей целью является использование информации, полученной при секвенировании всего генома для разработки индивидуального подхода к лечению каждого пациента».
Предыдущее исследование, проведенное этой же группой ученых, результаты которого были опубликованы в 2010 г. в журнале Nature, было посвящено пациенткам, больным «тройным негативным» раком молочной железы. Это особо агрессивная форма рака молочной железы, плохо поддающаяся лечению, которая чаще всего встречается у молодых женщин и женщин афроамериканского происхождения.
«Несмотря на то, что многие мутации являются редкими и даже уникальными для каждого пациента, есть очень небольшое число мутаций, которые могут быть классифицированы на основании сходных биологических эффектов. На этом основании их можно использовать при индивидуальном терапевтическом подходе», - говорит Эллис, который планирует посвятить будущие научные исследования патогенезу рака молочной железы. Первым и очень важным шагом на этом пути является создание детализированных карт генома.
«По крайней мере, мы достигаем границ сложности проблемы. Это не похоже на то, как если бы вы смотрели в телескоп и думали, как же велика протяженность вселенной. В конечном счете, вселенная рака молочной железы ограничена размером человеческого генома», - считает Эллис.
На круговой диаграмме представлено визуальное отображение характеристик генома одной из обследованных пациенток (Фото: Matthew J. Ellis).
По материалам:
Washington University School of Medicine
Результаты исследования подтвердили, что геном раковой клетки устроен очень сложно, а также позволили ученым сделать новый шаг в направлении создания так называемой персональной медицины. Результаты исследования были представлены на 102 ежегодной конференции Американской Ассоциации Исследования Рака (American Association for Cancer Research 102nd Annual Meeting 2011).
«В общей сложности при онкологических заболеваниях встречается более 1700 различных мутаций, большинство из которых индивидуальны, - объясняет руководитель исследовательского проекта, профессор медицины Мэтью Дж. Эллис (Matthew J. Ellis). – Геном раковой клетки чрезвычайно сложно устроен. Это объясняет трудности при предсказании исхода заболевания и разработке методов лечения больных».
Для решения поставленной большой задачи онкологи и патологи из Университета Вашингтона совместно со специалистами из университетского Института Генома (Genome Institute) секвенировали более 10 триллионов азотистых оснований ДНК. Секвенирование ДНК каждого здорового пациента и больного раком повторяли около 30 раз для того, чтобы убедиться в точности полученных данных.
Все пациентки, включенные в клиническое исследование, имеют так называемый эстроген-рецептор положительный рак молочной железы, то есть их раковые клетки несут на своих поверхностных мембранах рецепторы к гормону эстрогену. Эстроген стимулирует рост опухоли, взаимодействуя со своими рецепторами.
Для того, чтобы приостановить рост опухоли и облегчить ее удаление, пациенткам перед проведением хирургического вмешательства назначают лекарственные препараты, снижающие уровень эстрогенов. Однако вследствие неустановленных причин этот метод работает не во всех случаях. Двадцать четыре из 50 изученных образцов опухолей были получены от пациенток, на которых не подействовало проводимое лечение. Двадцать шесть образцов было получено от пациенток, на которых описываемый метод оказал лечебный эффект. Сравнение ДНК двух групп больных эстроген-рецептор положительным раком молочной железы поможет объяснить, почему на одних пациенток препараты, снижающие уровень эстрогенов, оказывают влияние, а на других – нет.
Подтверждая результаты предыдущих исследований, Эллис и его коллеги обнаружили, что у многих пациенток относительно часто встречались мутации двух генов. Один из этих генов называется PIK3CA. Эта мутация встречалась приблизительно у 40% больных, чьи раковые клетки имели рецепторы к эстрогену. Мутация другого гена под названием TP53 встречалась в 20% случаев.
К этому небольшому списку мутаций Эллис и коллеги добавили мутацию третьего гена под названием MAP3K1. Белковый продукт этого гена контролирует процесс физиологической клеточной гибели (апоптоза), и его функция была нарушена приблизительно у 10% пациенток. Мутация этого гена приводит к тому, что клетки, которые должны были бы погибнуть в результате старения или накопления различных мутаций, продолжают жить. Еще два гена, ATR и MYST3, также содержали мутации, встречавшиеся с той же частотой, что и мутация гена MAP3K1.
«Обнаружение только трех дополнительные мутации с частотой встречаемости 10% после проведения столь масштабного эксперимента было немного неожиданным», - рассказывает Эллис.
Ученые обнаружили еще около 20 генов, мутации в которых также присутствовали в раковых клетках, однако с меньшей частотой встречаемости. Распространенность этих мутаций никогда не превышала более двух-трех случаев на всю выборку. Однако, несмотря на относительную редкость этих мутаций, Эллис подчеркивает их важность.
«Рак молочной железы - настолько распространенное заболевание, что частота повторения мутации в 5% говорит о том, что эта мутация встречается у тысяч женщин, - поясняет Эллис. – Некоторые мутации, которые редко встречаются у пациенток с раком молочной железы, могут быть распространены среди больных другими видами онкологических заболеваний, причем, возможно, для лечения таких больных уже созданы лекарственные препараты. Например, вы можете обнаружить у пациентки с раком молочной железы редкую мутацию, которая чаще встречается у больных лейкемией. Следовательно, вы можете прописать больной раком молочной железы препарат для лечения больных лейкемией. Однако такой подход к терапии онкологических больных возможен только в том случае, если заблаговременно известна генетика рака. В идеале нашей целью является разработка методов терапии, основанных на секвенировании генома раковых клеток. Ближайшей нашей целью является использование информации, полученной при секвенировании всего генома для разработки индивидуального подхода к лечению каждого пациента».
Предыдущее исследование, проведенное этой же группой ученых, результаты которого были опубликованы в 2010 г. в журнале Nature, было посвящено пациенткам, больным «тройным негативным» раком молочной железы. Это особо агрессивная форма рака молочной железы, плохо поддающаяся лечению, которая чаще всего встречается у молодых женщин и женщин афроамериканского происхождения.
«Несмотря на то, что многие мутации являются редкими и даже уникальными для каждого пациента, есть очень небольшое число мутаций, которые могут быть классифицированы на основании сходных биологических эффектов. На этом основании их можно использовать при индивидуальном терапевтическом подходе», - говорит Эллис, который планирует посвятить будущие научные исследования патогенезу рака молочной железы. Первым и очень важным шагом на этом пути является создание детализированных карт генома.
«По крайней мере, мы достигаем границ сложности проблемы. Это не похоже на то, как если бы вы смотрели в телескоп и думали, как же велика протяженность вселенной. В конечном счете, вселенная рака молочной железы ограничена размером человеческого генома», - считает Эллис.
На круговой диаграмме представлено визуальное отображение характеристик генома одной из обследованных пациенток (Фото: Matthew J. Ellis).
По материалам:
Washington University School of Medicine
Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Последние комментарии
