Прорыв в области изучения шизофрении

Результаты генетического анализа почти 65 тыс. человек показали, что риск развития у человека шизофрении возрастает при наличии генетических вариантов, ассоциированных с процессом так называемого синаптического прунинга (сокращения числа связей между нейронами). Полученные данные также помогают объяснить, почему первые признаки шизофрении появляются в подростковом возрасте – потому что синаптический прунинг особенно активно протекает именно в этот период. Кроме того, в головном мозге у пациентов с шизофренией, как правило, меньше связей между нейронами. В исследовании также было впервые продемонстрировано, что ген С4 (компонент системы комплемента – гуморальной защиты организма от чужеродных объектов) играет ключевую роль в развитии головного мозга человека, участвует в синаптическом прунинге и ассоциирован с риском развития шизофрении. Новые данные, опубликованные в журнале Nature, помогут разработать более эффективные терапевтические стратегии лечения этого заболевания, направленные на устранение его причины, а не только на терапию симптомов.

В новом исследовании приняли участие специалисты из Центра Психиатрических Исследований Стенли при Институте Брода (Broad Institute's Stanley Center for Psychiatric Research, США), Гарвардской Медицинской Школы (Harvard Medical School, США) и Бостонской Детской Больницы (Boston Children's Hospital, США). Среди авторов исследования были Стивен МакКэрролл (Steven McCarroll), директор генетики Центра Психиатрических Исследований Стенли и доцент генетики из Гарвардской Медицинской Школы, Бет Стивенс (Beth Stevens), профессор нейробиологии, доцент неврологии в Бостонской Детской Больнице и сотрудник Института Брода, Майкл Кэрролл (Michael Carroll), профессор из Гарвардской Медицинской Школы и Эсвин Сикар (Aswin Sekar), исследователь из Бостонской Детской Больницы и аспирант Гарвардской Медицинской Школы.

Шизофрения – психическое расстройство, характеризующееся галлюцинациями, эмоциональным отчуждением и снижением когнитивных функций. Эти симптомы обычно появляются у пациентов в подростковом или молодом возрасте. Впервые шизофрения была описана более 130 лет назад, однако сегодня отсутствуют эффективные методы лечения этого заболевания и в течение последних пятидесяти лет не было значимых биологических или медицинских прорывов в области его терапии. Летом 2014 г. международный консорциум во главе с исследователями из Центра Психиатрических Исследований Стенли при Институте Брода обнаружили более 100 областей в геноме человека, которые ассоциированы с факторами риска развития шизофрении. В новом исследовании сообщается об обнаружении специфического гена, обусловливающего важнейший из этих факторов риска. Кроме того, ученые выявили ассоциативную взаимосвязь между определенным биологическим процессом в головном мозге человека и развитием у него шизофрении.

«Шизофрения была впервые описана более века назад, но биологические процессы, лежащие в основе развития заболевания, были не известны. Частично это было связано с тем, что было практически невозможно смоделировать заболевание на культуре клеток или у животных. Изучение генома человека представляет собой новый мощный способ исследования шизофрении. Понимание влияния генетических эффектов на риск развития шизофрении является способом, позволяющим узнать фактические биологические механизмы, лежащие в основе развития этого заболевания», – говорит МакКэрролл.

Поиск решения загадки о причине развития шизофрении по всему миру

За последние пять лет генетики во главе с учеными из Центра Психиатрических Исследований Стенли и их коллегами со всего мира собрали более 100 тыс. образцов человеческой ДНК из 30 разных стран. Их целью было обнаружить области генома человека, несущие генетические варианты, которые повышают риск развития шизофрении. Ученые детально более 65 тыс. человеческих геномов. Самый мощный сигнал был получен на 6 хромосоме в области ДНК, которая долгое время ассоциировалась с инфекционными заболеваниями. В результате некоторые ученые предположили, что шизофрения может быть вызвана действием инфекционного фактора. Но исследователи точно не знали, какой из сотен генов в этой области был на самом деле ответственен за развитие шизофрении, а также механизм возникновения заболевания.

На основе анализа генетической информации МакКэрролл и Сикар сосредоточились на изучении области, несущей ген С4, который кодирует белок каскада комплемента. В отличие от большинства генов, С4 имеет высокую степень структурной изменчивости: у разных людей разное число копий этого гена и множество его генетических вариантов. МакКэрролл и Сикар разработали новый молекулярный метод, позволяющий охарактеризовать структуру гена С4 в образцах ДНК человека. Они также измерили активность гена С4 в почти 700 посмертных образцах головного мозга. Результаты исследования показали, что структура гена С4 (ДНК) может предсказать активность гена С4 (РНК) в головном мозге каждого человека. Они использовали эту информацию для того, чтобы сделать вывод об активности гена С4 согласно данным анализа генома 65 тыс. человек с шизофренией и без этого заболевания. В результате исследователи выявили достоверную корреляцию: у пациентов, у которых была особая структурная форма гена С4, экспрессия гена была повышена и, в свою очередь, наблюдался более высокий риск развития шизофрении.

Знания в области неврологии помогли выявить правильную ассоциативную взаимосвязь

Но как именно белок С4, связанный с развитием гуморального иммунного ответа, влияет на риск развития шизофрении?

Ответ на этот вопрос потребовал синтеза знаний в области генетики и нейробиологии. Бет Стивенс, изучая экспериментальную модель синаптического прунинга в зрительной системе лабораторных мышей, продемонстрировала, что другие белки системы комплемента, играют важную роль в развитии головного мозга. Майкл Кэрролл давно исследовал белок C4 и его роль в развитии заболеваний иммунной системы и получил мышей с различным числом копий белка C4. Три лаборатории стали исследовать роль белка C4 в головном мозге.

Исследования показали, что белок C4 играет ключевую роль в синаптическом прунинге во время созревания головного мозга. В частности, он необходим для функционирования другого белка (C3 компонента системы комплемента), который накапливается в синапсах как сигнал к тому, чтобы эти синапсы были удалены. Полученные данные также показали, что чем больше была активность белка С4 у животного, тем больше синапсов было удалено в его головном мозге в ключевой момент развития.

Результаты исследования помогают объяснять старую загадку, почему головной мозг людей, страдающих шизофренией, обычно имеет более тонкую кору с меньшим количеством синапсов, по сравнению с головным мозгом здоровых людей. Полученные данные также объясняют, почему появление первых симптомов шизофрении происходит в конце подросткового возраста: в норме в человеческом головном мозге происходит масштабное удаление синаптических связей в подростковом возрасте, особенно в коре больших полушарий головного мозга (наружного слоя головного мозга, ответственного за многие аспекты познания). Чрезмерное устранение синаптических связей в подростковом и юношеском возрасте из-за увеличения активности компонента C4 системы комплемента может привести к появлению когнитивных симптомов, наблюдаемых при шизофрении.

«После того, как были получены результаты генетического исследования, мы начали думать о том, что, возможно, молекулы комплемента чрезмерно метят синапсы в развивающемся головном мозге. Это предположение обогащает наше понимание роли системы комплемента в развитии головного мозга и его заболеваний, и мы не могли бы совершить этот прорыв без генетики. Мы еще далеки от разработки лечения, но, возможно, однажды можно будет приостановить процесс синаптического прунинга у некоторых людей и снизить у них риск развития шизофрении», – говорит Стивенс.

Новые возможности в области ранней диагностики и терапии шизофрении

Ингибирование процесса синаптического прунинга могло бы стать совершенно другим подходом, по сравнению с современными медикаментозными методами лечения, которые воздействуют только на определенный симптом шизофрении (психоз), а не на первопричину психического расстройства, и которые не останавливают снижение когнитивных способностей у пациента и развитие у него других симптомов заболевания. По мнению ученых, потребуется еще много лет, прежде чем будут созданы методы лечения, основанные на этих данных. Однако исследователи могут использовать все богатство уже существующих знаний для того, чтобы выявить оптимальные терапевтические подходы. Например, сейчас разрабатываются препараты против системы комплемента для лечения других заболеваний.

По словам Эрика Ландера, директора Института Брода (Broad Institute, США), впервые причины развития шизофрении перестали быть тайной. «Хотя это еще только начало, мы наблюдали значение понимания биологических механизмов развития заболевания на других примерах. Ранние сведения о биологических механизмах развития рака привели к разработке многих новых методов лечения, и сотни дополнительных лекарств-кандидатов разрабатываются в настоящий момент. Аналогично, понимание механизмов развития шизофрения ускорит прогресс методов борьбы с этим разрушительным заболеванием, которое поражает молодых людей», – говорит Ландер.

Результаты масштабного исследования показали, что риск развития у человека шизофрении возрастает при наличии определенных генетических вариантов, ассоциированных с процессом синаптического прунинга. (фото: Courtesy The Stevens Lab)

По материалам Broad Institute of MIT and Harvard

Оригинальная статья:
Aswin Sekar, Allison R. Bialas, Heather de Rivera, Avery Davis, Timothy R. Hammond, Nolan Kamitaki, Katherine Tooley, Jessy Presumey, Matthew Baum, Vanessa Van Doren, Giulio Genovese, Samuel A. Rose, Robert E. Handsaker, Mark J. Daly, Michael C. Carroll, Beth Stevens, Steven A. McCarroll. Schizophrenia risk from complex variation of complement component 4. Nature, 2016; DOI: 10.1038/nature16549