Новый взгляд на причины старения

Вопрос о том, почему мы стареем, является одним из самых волнующих человечество, но на данный момент не найдено ни одного хоть сколько-нибудь удовлетворяющего ответа. Ученые из Института Молекулярной Фармакологии Лейбница (Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie, Германия) подошли на один шаг ближе к ответу. Они провели исследование, в котором впервые показали, что органоид клетки, называемый эндоплазматическим ретикулумом (ЭР), с возрастом теряет свой окислительный потенциал. Когда этот «эликсир жизни» потерян, многие белки теряют способность созревать соответствующим образом. При этом накапливаются окислительные повреждения во внутриклеточной жидкости (цитозоле). Эта взаимосвязь ранее не была известна и теперь открывает новый взгляд не только на процессы старения, но и на нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера или Паркинсона.

Каждая клетка организма содержит различные компартменты, одним из которых является эндоплазматический ретикулум. В нем в окислительной среде происходит созревание белков после их синтеза на рибосомах. Особая система контроля качества, называемая окислительно-восстановительным гомеостазом, гарантирует поддержание окислительной среды и формирование дисульфидных связей в белках. Дисульфидные связи формируют и стабилизируют трехмерную структуру белка и необходимы для корректного функционирования секретируемых белков, мигрирующих в кровь.

Ученые из Института Лейбница впервые показали, что ЭР с возрастом теряет окислительный потенциал, что приводит к сдвигу окислительно-восстановительного равновесия в данном компартменте. Далее снижается способность ЭР формировать дисульфидные связи, что особенно важно для правильного фолдинга (сворачивания) белков. Вследствие этого многие белки более не созревают должным образом и становятся нестабильными.

Несмотря на давно известный факт, что с возрастом неправильное сворачивание белков возрастает, не было известно, затрагивает ли это окислительно-восстановительное равновесие. Более того, не было известно, что потеря окислительного потенциала ЭР также влияет на равновесие в других компартментах клетки, а именно, бедная белком цитоплазма становится более окислительной в процессе старения, что приводит к известному окислительному повреждению белков, подобному вызываемому выпуском свободных радикалов.

«До настоящего времени было абсолютно не ясно, что происходит в эндоплазматическом ретикулуме в процессе старения. Но сейчас мы достигли успеха в некоторых вопросах», – рассказывает доктор Джанин Кирштайн (Janine Kirstein), первый автор исследования, результаты которого опубликованы в EMBO Journal. Кроме того, исследователям удалось показать, что существует четкая корреляция между белковым гомеостазом и окислительно-восстановительным равновесием. «Это совершенно новая информация, которая помогает нам понять, почему секреторные белки становятся нестабильными и теряют свою функцию с возрастом и после стресса. Это может объяснить, почему иммунный ответ ухудшается в процессе старения», – объясняют биологи.

Стресс влияет на организм так же, как старение

Исследователи также продемонстрировали ухудшение окислительной обстановки ЭР после стресса. Синтезировав в клетке амилоидные белковые фибриллы, вызывающие такие заболевания, как болезнь Альцгеймера, Паркинсона или Хантингтона, ученые обнаружили действие того же самого каскада. Помимо этого им удалось показать, что амилоиды, синтезированные в определенных тканях, также оказывают отрицательное действие на окислительно-восстановительное равновесие в других тканях того же организма. «Белковый стресс приводит к тем же эффектам, что и старение. Таким образом, наши данные интересны не только с точки зрения старения, но и касаются таких нейродегенеративных процессов, как болезнь Альцгеймера», – объясняет Кирштайн.

Для своих экспериментов группа исследователей использовала круглых червей нематод, создав модельную систему для исследования процессов старения на молекулярном уровне. Поскольку нематоды прозрачны, ученые могли использовать сенсоры на основе флуоресценции для измерения окисления в отдельных клеточных компартментах. Таким образом, они смогли точно проследить изменение в живом организме окислительно-восстановительных условий в процессе старения. Кроме того, в культуре клеток человеческого происхождения было исследовано влияние накопления белка на окислительно-восстановительный гомеостаз. Полученные данные полностью согласовывались с таковыми, полученными на нематодах.

Применение данных для выявления новых диагностических биомаркеров

«Мы нашли множество неожиданных вещей и узнали, что старение является более сложным процессом, чем представлялось ранее», – подчеркивает Кирштайн. Например, механизм передачи сигнала о стрессе белкового фолдинга на окислительно-восстановительное равновесие, как внутри клетки от одного компартмента к другому, так и между двумя различными тканями, остается неясным.

Тем не менее, проведенная немецкими учеными работа позволила сделать большой шаг в исследовании старения, поскольку ее результаты обещают практическую пользу. Окислительно-восстановительное равновесие может служить основой для новых биомаркеров для диагностики как старения, так и нейродегенеративных процессов в будущем.

Использование генетически кодируемых сенсоров показало, что разница окислительно-восстановительного состояния внутри ЭР и в цитозоле изменяется в процессе старения и разрушения белкового гомеостаза. Влияние окислительно-восстановительного дисбаланса может распространяться по тканям организма. (фото: © FMP)

По материалам Forschungsverbund Berlin e.V. (FVB)

Оригинальная статья:
J. Kirstein, D. Morito, T. Kakihana, M. Sugihara, A. Minnen, M. S. Hipp, C. Nussbaum-Krammer, F. U. Hartl, K. Nagata, R. I. Morimoto. Proteotoxic stress and ageing triggers the loss of redox homeostasis across cellular compartments. The EMBO Journal, 2015; DOI: 10.15252/embj.201591711