Один ген может вернуть клетки рака ободочной и прямой кишки к нормальному состоянию

Как правило, противораковое лечение нацелено на уничтожение злокачественных клеток. Однако, как показало новое исследование, вместо этого клетки можно направить обратно к нормальному состоянию, просто реактивировав один ген. Результаты исследования опубликованы в журнале Cell.

Исследователи обнаружили, что восстановление нормального уровня экспрессии человеческого гена рака ободочной и прямой кишки у мышей останавливало рост опухоли и нормализовало функционирование кишечника уже через 4 дня. Особенно важно, что опухоль исчезала в течение двух недель, а признаки заболевания были предупреждены на несколько последующих месяцев. Это доказывает, что восстановление функции лишь одного гена онкосупрессора может привести к подавлению опухоли и позволяет надеяться на дальнейшее развитие подходов к эффективному лечению рака.

Рак ободочной и прямой кишки является вторым по числу смертей от онкологических заболеваний в развитых странах, ежегодно унося жизни примерно 700 тыс. человек по всему миру. «Лечение распространенного рака ободочной и прямой кишки включает комбинированную химиотерапию, которая токсична и часто неэффективна», – говорит старший автор исследования Скотт Леве (Scott Lowe) из Онкологического Центра Памяти Слоан Кеттеринг (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, США ).

Почти в 90% случаев рака ободочной и прямой кишки опухоль несет патогенные мутации в гене супрессора опухоли Apc (аденоматозный полипоз кишки). Несмотря на предположение об инициации развития рака этими мутациями, оставалось неизвестным, играет ли Apc роль в росте опухоли и выживаемости после начала развития заболевания.

«Мы хотели знать, может ли корректировка нарушения гена Apc при уже имеющейся опухоли остановить рост и индуцировать регрессию», – поясняет первый автор публикации Лукас Доу (Lukas Dow) из Медицинского Колледжа Уейлл Корнелл (Weill Cornell Medical College, США). Этот вопрос казался проблемой для экспериментальной проверки, поскольку попытка восстановления функции отсутствующих или мутантных генов в опухолевых клетках часто запускает повышенную активность генов, вызывая тем самым нарушения в здоровых клетках.

Для решения этой задачи Леве и его группа использовали генетический метод для точного и обратимого нарушения активности Apc на новой модели рака ободочной и прямой кишки на мышах. Несмотря на то, что у подавляющего большинства существующих животных моделей рака ободочной и прямой кишки опухоли развиваются сначала в тонком кишечнике, в новой модели опухоль развивается в прямой кишке, как и у пациентов. Согласно предыдущим исследованиям, подавление Apc у животных приводило к активации сигнального пути Wnt, контролирующего клеточную пролиферацию, миграцию и выживание.

При реактивации Apc сигнальный путь Wnt возвращался к нормальному уровню, опухолевые клетки прекращали делиться и клетки кишечника возвращались к нормальному функционированию. Опухоли разрушались и исчезали или внедрялись обратно в здоровую ткань в течение двух недель, не оставляя признаков возвращения болезни на протяжении более 6 месяцев наблюдения. Кроме того, подход показал эффективность при лечении мышей со злокачественными опухолями ободочной и прямой кишки, содержащими мутации генов Kras и p53, обнаруживаемыми примерно в половине случаев заболевания у человека.

Несмотря на то, что реактивация гена Apc вряд ли будет иметь отношение к другим типам рака, общий экспериментальный подход может найти широкое применение. «Принцип выявления опухолеспецифичных движущих мутаций является предметом внимания многих лабораторий по всему миру, – рассказывает Доу, – Если мы сможем установить тип мутаций и изменений, критичных для поддержания роста опухоли, мы будем лучше готовы к поиску наиболее подходящих способов лечения отдельных типов рака».

Далее Леве и его сотрудники планируют проверить последствия реактивации Apc в опухолях, развивающихся за пределами очага в отдаленные метастазы. Кроме того, исследователи продолжат исследовать эффективность Apc в подавлении роста опухоли прямой кишки с целью дальнейшего воспроизведения этого эффекта при лечении лекарственными препаратами.

«В настоящее время невозможно напрямую восстановить функцию Apc у пациентов, а предыдущие исследования свидетельствуют о том, что полная блокировка сигналинга Wnt скорее всего будет токсичной для здоровых клеток кишечника. Однако наши результаты позволяют предположить, что небольшие молекулы, нацеленные на модулирование, а не на блокировку пути Wnt, должны давать эффекты, сходные с реактивацией Apc. Дальнейшая работа будет критически важна для определения длительного терапевтического эффекта ингибирования WNT или подобных подходов в клинике», – говорит Леве.

По материалам Cell Press

Оригинальная статья:
Lukas E. Dow, Kevin P. O’Rourke, Janelle Simon, Darjus F. Tschaharganeh, Johan H. van Es, Hans Clevers, Scott W. Lowe. Apc Restoration Promotes Cellular Differentiation and Reestablishes Crypt Homeostasis in Colorectal Cancer. Cell, 2015; 161 (7): 1539 DOI: 10.1016/j.cell.2015.05.033