Раскрыт механизм действия натурального препарата с антибактериальными свойствами

06.04.20159350

Ученые из Исследовательского Института Скриппса (The Scripps Research Institute, TSRI) открыли механизм работы уникального природного соединения боррелидина, обладающего противогрибковым, противобактериальным, антималярийным и противораковым действием. Результаты исследования были опубликованы он-лайн в журнале Nature Communications.

По словам руководителя исследования Мин Гуо (Min Guo), доцента из TSRI, полученные результаты помогут усовершенствовать дизайн химических соединений, обладающих похожими на боррелидин свойствами, что открывает возможность их использования в различных областях медицины, в частности, в онкологии.

Химические соединения, аналогичные боррелидину, уже давно используются для лечения инфекционных заболеваний. Например, природный компонент мупироцин применяется для поверхностного лечения инфекционных заболеваний кожи, а фебрифунгин (активный компонент произрастающего в Китае растения Dichroa febrifuga Lour) уже более 2 тыс. лет известен как средство, помогающее при малярийной лихорадке.

Гуо и его коллег заинтересовала способность боррелидина ингибировать специфический тип фермента треонил-тРНК синтетазы (ThrRS, threonyl-tRNA synthetase), что прекращает белковый синтез в клетке.

Результаты предыдущих исследований профессора Кристофера С. Франклина (Christopher S. Francklyn) из Медицинского Колледжа при Университете Вермонта (University of Vermont College of Medicine, США) и его коллег показали, что боррелидин препятствует ангиогенезу (росту новых кровеносных сосудов), что оказывается критичным для распространения злокачественных опухолей, а также усиливает апоптоз клеток при некоторых типах лейкемии.

«Это, вероятно, самый мощный ингибитор фермента тРНК-синтетазы на Земле. Кроме того, это – самый первый известный ингибитор тРНК-синтетазы, открытый в 1966 г., то есть спустя всего несколько лет после того, как человечество узнало о существовании тРНК-синтетазы и генетического кода», – говорит научный сотрудник Пенгфей Фанг (Pengfei Fang), один из авторов исследования, сотрудник лаборатории Гуо.

«О механизме работы боррелидина известно мало, однако широкое применение данного типа ингибиторов отражает большой потенциал этих молекул в различных областях медицины», – комментирует научный сотрудник Сю Ю (Xue Yu), сотрудник лаборатории Гуо, принимавший активное участие в исследовании.

Для изучения механизма работы боррелидина ученые провели детальный структурный и функциональный анализ присоединения молекулы к человеческой и бактериальной (E. coli) ThrRS. Результаты исследования впервые показали, что боррелидин занимает четыре разных субсайта как на молекуле тРНК-синтетазы человека, так и на таковой бактерии, включая три субсайта, используемые для присоединения обычных субстратов, и один дополнительный субсайт, возникающий при присоединении боррелидина к тРНК-синтетазе. В результате боррелидин вытесняет все природные химические соединения, которые теоретически могут присоединиться к этим сайтам и усилить процесс белкового синтеза.

Поскольку каждый из субсайтов необходим для активности фермента, тот факт, что боррелидин занимает все четыре сайта, отражает его мощное ингибиторное действие и обусловливает его высокую эффективность. Результаты были валидированы при проведении последующих экспериментов в условиях in vitro и на живых клетках.

По словам Гуо, обнаруженная особенность не наблюдается при использовании других ингибиторов тРНК-синтетазы, включая даже те соединения, которые продаются в качестве лекарств. «Проведенное исследование закладывают основу применения нового класса лекарственных препаратов-ингибиторов и отражает уникальный потенциал этого природного химического соединения, которое ингибирует тРНК-синтетазу у организмов, относящихся к двум из трех царств», – говорит Гуо.

По материалам The Scripps Research Institute

Оригинальная статья:
Pengfei Fang, Xue Yu, Seung Jae Jeong, Adam Mirando, Kaige Chen, Xin Chen, Sunghoon Kim, Christopher S. Francklyn, Min Guo. Structural basis for full-spectrum inhibition of translational functions on a tRNA synthetase. Nature Communications, 2015; 6: 6402 DOI: 10.1038/ncomms7402


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей