Наночастицы доставят в клетки три препарата одновременно

Доставка в клетки химиотерапевтических препаратов в форме наночастиц могла бы снизить побочные эффекты противоракового лечения, направляя лекарства непосредственно к опухолям. В течение последних нескольких лет учеными разработаны наночастицы, доставляющие один или два химиотерапевтических препарата, однако, создание частиц, способных переносить большее количество препаратов, до сих пор представляло сложность.

Химики Массачусетского Технологического Института (Massachusetts Institute of Technology, MIT, США) разработали новый способ создания транспортных наночастиц, упростив включение в них трех или более лекарственных компонентов. В статье, опубликованной в Journal of the American Chemical Society (JACS), исследователи продемонстрировали возможность нагрузки частицы тремя препаратами, традиционно используемыми для лечения рака яичников.

«Это первый пример наночастиц, переносящих точное количество трех препаратов и способных выводить их в ответ на три различных пусковых механизма», - говорит Джеремиа Джонсон (Jeremiah Johnson), доцент химии Массачусетского Института, главный автор публикации.

Такие частицы могут переносить большее количество препаратов, что позволит исследователям разрабатывать новые, более эффективные схемы лечения рака, избегая побочных эффектов традиционной химиотерапии. В публикации журнала JACS Джонсон и его коллеги продемонстрировали, что трехкомпонентные наночастицы могут поражать клетки опухоли яичника более эффективно, чем частицы, несущие один или два лекарственных компонента. Группа исследователей начала испытания трехкомпонентных частиц против опухолей на животных.

Сборка частиц

Новый подход Джонсона преодолевает ограничения двух наиболее часто используемых методов для создания наночастиц, доставляющих препараты: когда препарат инкапсулирован внутри частиц или химически присоединен к ним. Для обоих подходов реакции, требуемые для сборки частиц, становятся более сложными с каждым новым добавляемым препаратом.

Сочетание двух подходов – инкапсулирования одного препарата внутри частицы и присоединение другого на поверхности – оказалось успешным, однако метод ограничен всего двумя веществами.

Джонсон решил создать новый тип частиц, способных преодолеть ограничения, сделав возможной загрузку наночастиц любым числом различных препаратов. Вместо создания наночастиц и последующего присоединения лекарственных молекул, он создал строительные блоки, которые уже содержат необходимые вещества. Такие строительные блоки можно соединить вместе в очень специфическую структуру, что позволит исследователям точно контролировать количество включаемого препарата.

Каждый строительный блок состоит из трех компонентов: молекулы лекарственного препарата, связующего звена, соединяющего два блока, и цепочки из полиэтиленгликоля (ПЭГ), защищающей частицу от разрушения в организме. При помощи разработанного Джонсоном подхода можно связать сотни строительных блоков.

«Это новый способ создания частиц с самого начала, - рассказывает Джонсон, - Если мне нужна частица, содержащая пять препаратов, я просто беру пять строительных блоков, которые собираю в одну частицу. В принципе, не существует ограничения для числа включаемых препаратов, а соотношение веществ, переносимых частицами, зависит от того, как они были изначально соединены».

Различные сочетания

Для настоящей работы исследователи создали частицы, способные доставлять в клетки цисплатин, доксорубицин и камптотецин, часто используемые отдельно или в сочетании для лечения рака яичника.

Каждая частица несет три препарата в определенном соотношении, что соответствует максимально допустимой дозе каждого препарата, для каждого препарата предусмотрен собственный механизм выхода. Цисплатин высвобождается сразу же при попадании частицы в клетку, как только связи, удерживающие ее, разрываются под действием глутатиона – внутриклеточного антиоксиданта. Камптотецин также высвобождается вскоре после встречи с ферментами эстеразами. Третий препарат, доксорубицин, создан таким образом, чтобы он мог высвобождаться только при действии ультрафиолетового света на частицу. Как только все три препарата высвобождаются, они оказываются вне молекулы ПЭГ, которая легко деградирует.

Работая с исследователями в лаборатории Паулы Хаммонд, профессора инженерии и члена Института Коха по Интегративным Онкологическим Исследованиям (Koch Institute for Integrative Cancer Research, США), группа протестировала частицы на клеточных линиях рака яичников. Разработанные наночастицы доставляли все три препарата, поражающие опухолевые клетки, быстрее, чем частицы, способные переносить только один или два препарата.

В настоящее время сотрудники лаборатории Джонсона работают над частицами, переносящими четыре препарата; кроме того исследователи планируют помечать частицы молекулами, позволяющими направленно подходить только к опухолевым клеткам, взаимодействуя с белками, находящимися на поверхности клеток.

Джонсон также рассматривает возможность производства относительно больших количеств многокомпонентных наночастиц для проведения широкомасштабного тестирования применения нового подхода для лечения рака.

«Важно иметь возможность быстро и эффективно создавать частицы с различным соотношением многих препаратов, чтобы тестировать их активность, - комментирует Джонсон, - Мы не можем просто взять одну частицу, нам необходимо создавать различные сочетания, что с легкостью позволяет сделать наш метод».

Новые наночастицы состоят из полимерных цепей (на рис. синего цвета) и трех молекул различных препаратов – доксорубицина (красного цвета), камптотецина (мелкие частицы зеленого цвета) и циспластина (крупное зеленое ядро). (фото: Image courtesy of Jeremiah Johnson)

По материалам Massachusetts Institute of Technology

Оригинальная статья:
Longyan Liao, Jenny Liu, Erik C. Dreaden, Stephen W. Morton, Kevin E. Shopsowitz, Paula T. Hammond, Jeremiah A. Johnson. A Convergent Synthetic Platform for Single-Nanoparticle Combination Cancer Therapy: Ratiometric Loading and Controlled Release of Cisplatin, Doxorubicin, and Camptothecin. Journal of the American Chemical Society, 2014; 140411153152006 DOI: 10.1021/ja502011g