Серьезный побочный эффект: несколько одобренных FDA противоопухолевых препаратов приводят к развитию опухоли стволовых клеток

Используя новый подход для систематической оценки химиотерапевтических препаратов на необычных модельных животных, группа исследователей сообщила о нескольких серьезных побочных эффектах, среди которых стимулирование гиперпролиферации (чрезмерного деления) стволовых клеток, способной привести к рецидиву опухоли. Исследование было проведено под руководством молекулярного биолога Мишель Маркштейн (Michele Markstein) из Массачусетского Университета Амхерст (University of Massachusetts Amherst, США) совместно с Норбертом Перримон (Norbert Perrimon) из Гарвардской Медицинской Школы (Harvard Medical School, США),

«Мы обнаружили, что некоторые химиотерапевтические препараты, останавливающие быстро растущие опухоли, оказывают обратное влияние на стволовые клетки того же животного, вызывая слишком быстрый рост клеток. Это открытие оказалось сюрпризом, потому что показало, что один и тот же препарат может оказывать противоположное действие на клетки в одном и том же организме: подавление опухолевого роста одной популяции клеток и одновременно инициация роста в другой. Дело не только в клиническом интересе, но и в том, что в исследовании мы применяли новый нетрадиционный метод оценки препаратов, используя стволовые клетки из кишечника плодовой мушки дрозофилы», - рассказывает Маркштейн.

«Мы провели исследование на дрозофиле, поскольку стволовые клетки кишечного тракта насекомого очень похожи на стволовые клетки кишечного тракта человека, но на них гораздо проще ставить эксперименты, чем на клетках человека или даже мышей», - добавляет исследователь.

«Когда дело касается стволовых клеток, очень важно провести исследование на живых организмах, поскольку стволовые клетки тесно взаимодействуют с другими клетками из их микроокружения. Действительно, побочный эффект, который мы наблюдали, является следствием повреждения, вызываемого действием химиотерапевтических препаратов на клетки из микроокружения стволовых клеток. Стволовые клетки отвечают на это повреждение гиперпролиферацией», - объясняет Маршктейн.

Ученые стали пионерами широкомасштабного химического скрининга на взрослых дрозофилах, которые, по мнению экспериментаторов, подойдут и для тестирования других препаратов. Традиционный скрининг in vitro позволяет определить препараты, которые действуют напрямую на стволовые клетки, как отмечают исследователи, однако он не дает возможность тестировать и идентифицировать препараты, действующие на важное микроокружение, вырабатывающее сигналы для клеточного деления, дифференцировки и апоптоза.

Как отмечает Маркштейн, дрозофилы являются «готовым микроокружением для стволовых клеток», которое невероятно сложно создать в лабораторных условиях. В данном случае исследователь и ее коллеги внедрили человеческий онкоген в геном мушки, «включили» его в стволовых клетках кишечника и обнаружили, что действительно формируются быстрорастущие опухоли.

Для того чтобы воспользоваться всеми преимуществами «готового микроокружения» дрозофилы, ученые разработали новую технологию для определения размера опухоли внутри кишечника каждой мушки. Предыдущие подходы в этой области требовали диссекции (вскрытия) насекомого для наблюдения опухоли, которая обычно помечена зеленым цветом с помощью зеленого флуоресцирующего белка. В новом методе исследователи решили использовать другую метку – фермент светлячков, называемый люциферазой. Это позволило им определить размер опухолей, просто массово раздробив мушек, а не разрезать их одна за другой.

Исследователи запросили у Национального Онкологического Института (National Cancer Institute, США) образцы химиотерапевтических препаратов и получили 88 образцов, использующихся в настоящее время. Продемонстрировав чувствительность дрозофил к препаратам, применяемым для лечения людей, ученые получили из Гарвардского Института Химии и Клеточной Биологии (Harvard Institute of Chemistry and Cellular Biology, США) библиотеку из более чем 6 тыс. соединений для поиска новых препаратов. В ходе скрининга были идентифицированы новые вещества, три из которых получены из китайских лечебных экстрактов, способных ингибировать опухоли, не вызывая побочного эффекта.

«Мы систематически вводили в рацион плодовых мушек лекарственные препараты, одобренные Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (US Food and Drug Administration, FDA), и обнаружили, что 14 препаратов подавляли рост опухоли в кишечнике. Это отличный результат, подтверждающий важность дрозофил как клинической модели. Кроме того, мы обнаружили, что половина этих противоопухолевых препаратов оказывает обратный эффект на неопухолевые стволовые клетки, вызывая их гиперпролиферацию. В итоге начинается рост небольших опухолей, которые при соответствующих генетических предпосылках могут стать недоброкачественными», - рассказывает Маркштейн.

Результаты, полученные на дрозофилах, могут показаться удивительными. Однако, как отмечает Маркштейн, в недавних публикациях уже сообщалось о подобном эффекте препарата доксорубицин, наблюдаемом у мышей. Доксорубицин индуцировал избыточный рост клеток, запуская каскад реакций TNF-alpha, но на дрозофилах некоторые препараты, в том числе и доксорубицин, запускали другой сигнальный каскад, JAK-STAT, являющийся эволюционно консервативным у мушек и человека. Оба сигнальных пути приводили к развертыванию воспалительного ответа, как правило, ассоциированного с раком.

В целом, как заключают авторы, скрининг на таких животных, как дрозофилы, оправдывает себя и необходим для выявления побочных эффектов, затрагивающих более чем один тип клеток. Действительно, как заявляет Маркштейн, влияние химиотерапевтических препаратов на микроокружение стволовых клеток так же существенно, как и их влияние на сами стволовые клетки.

Кишечный тракт дрозофилы является «готовым микроокружением стволовых клеток», которое невероятно сложно создать в лабораторных условиях, и служит нетрадиционным методом скрининга, позволяющим исследователям тестировать препараты in vivo. (фото: University of Massachusetts Amherst)

По материалам University of Massachusetts at Amherst