Новый подход к борьбе с вирусной инфекцией

15.11.201215310

При поражении организма человека вирусами интерферон оказывается в числе первых молекул иммунной системы, синтезируемых для борьбы с заболеванием. Интерферон также может играть роль в подавлении роста опухоли и аутоиммунных заболеваний, а синтетическая форма интерферона применяется для лечения пациентов с некоторыми типами рака и рассеянным склерозом. Однако в случае отторжения организмом пациента синтетического интерферона или выработки устойчивости к его действию данный подход оказывается неэффективным.

Ученые из Школы Ветеринарной Медицины (School of Veterinary Medicine) при Университете Пенсильвании (University of Pennsylvania, США) предложили стратегию для усиления эффективности интерферона в борьбе с инфекцией. Результаты исследования показали, что препараты, воздействующие на определенную молекулу в химическом сигнальном пути интерферона, могут повысить активность собственного интерферона человека, направляя иммунную систему для борьбы с вирусами. Возможно, те же самые препараты будут также эффективны против некоторых типов рака и определенных аутоиммунных состояний. Результаты исследования опубликованы в журнале PNAS.

«Мы продемонстрировали возможность использования фармацевтических препаратов для реактивации собственного интерферона организма», - рассказывает руководитель исследования Серж Фукс (Serge Fuchs), профессор клеточной биологии в отделении Биологии Животных при Университете Пенсильвании (Penn Vet's Department of Animal Biology).

Ученые исследовали эффект активации путей интерферона в клетках человека и кошек с инфекционными заболеваниями. В качестве модельного организма могли бы быть использованы мыши, однако в их сигнальном пути интерферона отсутствует один из молекулярных элементов, присутствующий у людей и кошек.

«Мыши – удобный модельный объект, однако на них не всегда можно достаточно точно воспроизвести заболевание человека», - говорит Фукс.

При борьбе с инфекцией молекулы синтезируемого клеткой интерферона связываются с собственными рецепторами на поверхности клеток. Это взаимодействие запускает химические сигнальные пути, активирующие синтез белков, предотвращающих воспроизводство вирусов или стимулирующих иммунный ответ. Но в связи с тем, что большое количество интерферона может нанести вред организму, в сигнальном каскаде создан «тормоз»: используя особые сигнальные пути, интерферон «заставляет» клетки удалять с поверхности свои рецепторы (рецепторы к интерферону), так что атака иммунной системы не продолжается непрерывно.

«Необходимо понять, что именно регулирует ответ клеток на интерферон. Основным фактором здесь является количество рецепторов к интерферону на поверхности клетки», - поясняет Фукс.

Несмотря на то, что исследования сигнальных путей позволили ученым идентифицировать мишень для повышения способности организма бороться с вирусами, ученые еще не имеют готового лекарства. Скорее, они пытаются решить парадокс клеточной биологии.

На многих этапах сигнального пути интерферона происходит фосфорилирование (присоединение фосфатной группы) белков каскада. Сам интерферон фосфорилирует собственный рецептор, однако, известно, что присоединение фосфата препятствует удалению рецептора с поверхности клетки. Исследователи предположили существование другого фермента, удаляющего фосфатную группу с рецептора, в результате чего он может быть использован клетками организма для снижения ответа иммунной системы на вирусы.

В поисках предполагаемого фермента исследователи в качестве вероятного кандидата обнаружили белок тирозинфосфатазу 1В (РТР1В). В серии экспериментов ученые подтвердили, что в результате блокировки РТР1В снижается удаление рецепторов интерферона, что приводит к усилению передачи сигнала данным способом. Используя человеческие клетки, инфицированные гепатитом С, исследователи обнаружили, что добавление ингибитора РТР1В позволяет небольшим дозам интерферона эффективно подавлять воспроизведение вируса. Сходный эффект был продемонстрирован на клетках с вирусом везикулярного стоматита.

Помощь исследованию оказал тот факт, что фармацевтические компании уже создали разнообразные лекарственные препараты, ингибирующие активность РТР1В, но с совершенно другими целями, не затрагивающими участие фермента в сигнальном пути интерферона.

«РТР1В работает и как рецептор лептина, - рассказывает Фукс, - Он участвует в сигнальном пути, регулирующем процесс насыщения, аппетит и набор веса. На протяжении последних 10 лет в промышленности и науке ведутся активные разработки ингибиторов РТР1В для лечения ожирения и диабета».

Исследователи не смогли использовать мышей для определения влияния ингибиторов PTP1B на вирусную инфекцию в живом организме из-за отсутствия у мышей участка рецептора, на который действует РТР1В. Ученые наблюдали за пятью кошками, каждая из которых страдала хроническим стоматитом – устойчивым воспалением ротовой полости, в результате которого процесс приема пищи и груминг животного становятся болезненными. В качестве лечения кошкам однократно был инъецирован ингибитор РТР1В. Двумя неделями позже у всех было отмечено значительное снижение покраснения и воспаления, что послужило клиническим доказательством возможности использования этого лекарственного препарата для лечения пациентов.

По словам Фукса, казавшийся ранее недостатком факт невозможности эффективного моделирования инфекции на мышах, оказался преимуществом, поскольку возникающие естественным образом заболевания у таких животных, как кошки и собаки, гораздо больше мимикрируют под множество человеческих заболеваний.

В связи с тем, что интерферон, как известно, подавляет опухоли и улучшает состояние пациентов с рассеянным склерозом, результаты настоящего исследования позволяют ученым с оптимизмом смотреть на РТР1В как на мишень противоопухолевой терапии и лечения аутоимунных заболеваний.

На следующем этапе исследователи планируют проверить ингибиторы РТР1В на модели вируса иммунодефицита кошек (кошачьей версии СПИДа), чтобы проверить, могут ли противовирусные способности ингибитора быть эффективны против такой инфекции.

Совместно с учеными Университета Пенсильвании соавторами публикации являются исследователи из Медицинской Школы при Университете Индианы (Indiana University School of Medicine) и компании Biogen Idec.

Исследование проведено при поддержке Национальных Институтов Здоровья (National Institutes of Health) и Исследовательского Центра Сравнительной Онкологии им.Мари Лоуэ (Mari Lowe Center for Comparative Oncology Research) при Университете Пенсильвании.

По материалам University of Pennsylvania

Оригинальная статья:
C. J. Carbone, H. Zheng, S. Bhattacharya, J. R. Lewis, A. M. Reiter, P. Henthorn, Z.-Y. Zhang, D. P. Baker, R. Ukkiramapandian, K. K. Bence, S. Y. Fuchs. Protein tyrosine phosphatase 1B is a key regulator of IFNAR1 endocytosis and a target for antiviral therapies. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2012; DOI: 10.1073/pnas.1211491109


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей