Генная терапия при миодистрофии Дюшенна

Недавно было завершено первое клиническое исследование применения генной терапии для коррекции генетического дефекта у больных миодистрофией, выполненное учеными из Университета Северной Каролины (University of North Carolina) и продемонстрировавшее весьма неожиданные результаты. Ранее предполагалось, что в организме больных миодистрофией белок дистрофин отсутствует, однако при введении гена, кодирующего дистрофин, в организм пациентов, у некоторых больных развивался иммунный ответ. Это значит, что иммунная система этих больных узнавала дистрофин, и иммунокомпетентные клетки активировались в ответ на его появление.

Результаты, опубликованные в журнале New England Journal of Medicine, показывают, как внимательное и критическое отношение к результатам первой стадии клинического исследования может привести к пониманию причин развития даже такого «простого» генетического заболевания, вызванного мутацией только в одном гене.

«Полученные нами результаты будут активно исследоваться в ближайшем будущем, и должны помочь адаптировать терапевтические подходы к нуждам пациентов», - говорит один из авторов работы, профессор фармакологии Р. Джуде Самульски (R. Jude Samulski).

Возможности коррекции заболеваний, вызванных дефектом только одного гена (т.н. моногенных заболеваний), с помощью методов генной терапии исследуются уже около двух десятков лет. Однако ученые столкнулись с рядом неразрешимых в настоящий момент проблем. В случае лечения больных миодистрофией оказалось, что ген белка дистрофина имеет слишком большие размеры, чтобы поместить его в обычный вирус и внести в клетки пациента.

Аспирант Фармацевтической Школы Ишельмана (Eshelman School of Pharmacy) в Университете Северной Каролины Сяо Сяо (Xiao Xiao) создал функциональный вариант гена маленького размера, так называемый мини-ген, который можно будет ввести в клетки с помощью вирусного вектора. В качестве последнего Сяо Сяо выбрал аденовирус.

Первое клиническое исследование нового метода было начато в 2006 г. В нем участвовали 6 мальчиков, больных миодистрофией, которым с помощью вирусного вектора был введен мини-ген белка дистрофина. Целью первой фазы клинического исследования была оценка эффективности и безопасности метода. Каждому пациенту в мышцу одного плеча (бицепс) был введен генный препарат, а в мышцу другого - плацебо.

Ученые обнаружили, что интенсивность иммунного ответа на введенные гены у разных пациентов была различной. Возможно, это было связано с тем, что у каждого пациента было свое количество «ревертантных» молекул белка дистрофина, т.е. молекул, которые избежали мутации. Это явление требует проведения дополнительных исследований, однако уже сейчас можно предположить, что некоторым пациентам, по всей видимости, потребуется также иммуносупрессорная терапия, чтобы исключить уничтожение дистрофина иммунокомпетентными клетками.

«Теперь мы можем использовать полученную информацию для того, чтобы адаптировать наш подход и увеличить шансы на успех при лечении больных миодистрофией методами генной терапии. В настоящий момент мы ищем способ лечения этого заболевания, а не облегчения его течения», - говорит Самульски.

Один из уроков, полученных во время проведения этого исследования, гласит, что во время проведения терапии необходимо внимательно следить за профилем иммунной системы пациента. Это поможет увеличить шансы на успех не только генной терапии, но и других методов лечения, направленных на восстановление активности белка дистрофина, а также при разработке терапии различных моногенных заболеваний.

По материалам:
University of North Carolina School of Medicine

Оригинальная статья:
Mendell J.R. et al. Dystrophin Immunity in Duchenne's Muscular Dystrophy. New England Journal of Medicine, 2010; 363 (15): 1429 DOI: 10.1056/NEJMoa1000228