Выявлены гены-кандидаты предрасположенности к развитию аутизма

11.04.201224810
Известно, что аутизм является наследственным заболеванием, однако на настоящий момент было выявлено лишь несколько генов, ассоциированных с аутизмом, кроме того, степень влияния мутаций в этих генах на вероятность развития заболевания оставалась мало изученной.

Команда ученых под руководством специалистов из Института Брода (Broad Institute, США) и Массачусетской больницы (Massachusetts General Hospital, MGH, США) сделала шаг в направлении решения этой проблемы, занявшись поиском мутаций, ассоциированных с аутизмом, в экзоме – белок кодирующей части генома человека. Ученые секвенировали экзом 175 пациентов с аутизмом и их здоровых родителей с целью выявления однонуклеотидных (точечных) мутаций ДНК, присутствующих только в геноме детей. Результаты этого исследования совместно с недавно полученными данными двух других исследовательских групп свидетельствуют о том, что основным фактором риска развития аутизма являются мутации лишь в нескольких специфичных генах, остальные же гены играют второстепенную роль. Результаты исследования были опубликованы в журнале Nature.

«В отличие от моногенных заболеваний, таких как муковисцидоз и болезнь Хангтингтона, развитие которых связано с мутациями в одном гене, аутизм, как и многие другие наследственные заболевания, возникает из-за нарушений работы многих генов», - говорит руководитель исследования Марк Дейли (Mark Daly), глава подразделения аналитической и трансляционной генетики в MGH, старший член-корреспондент Института Брода.

Аутизм – распространенное психическое заболевание, характеризующееся отклонениями в поведении, общении и социальном взаимодействии. В отличие от комплексных заболеваний, развитие которых обусловлено как генетическими факторами, так и факторами окружающей среды, аутизм является строго наследственным заболеванием – риск его развития на 80-90% определяется генетическими нарушениями. Однако не все случаи аутизма можно ассоциировать с идентифицированными на сегодняшний день мутациями.

Для выявления генов, ассоциированных с риском развития аутизма, исследовательская группа ARRA Autism Sequencing Collaborative (AASC), в состав которой вошли ученые из Института Брода, MGH, Медицинского Колледжа Бэйлора (Baylor College of Medicine), Медицинской Школы горы Синай (Mount Sinai School of Medicine), Университета Вандербильта (Vanderbilt University), Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania), Университета Карнеги Меллон (Carnegie Mellon University) и Питтсбургского Университета (University of Pittsburgh) (США) использовала метод массового параллельного секвенирования. Две другие научные группы из Йельского Университета (Yale University, США) и Университета Вашингтона (University of Washington, США) получили результаты, аналогичные результатам настоящего исследования, которые также были недавно опубликованы в журнале Nature.

Ученые сконцентрировались на изучении определенной группы мутаций, а именно точечных мутациях de novo, которые отсутствуют в родительском геноме и спонтанно появляются в геноме детей. Такие мутации редко встречаются, но оказывают более сильное влияние на функционирование генов, по сравнению с другими типами генетических мутаций.

«Мутации de novo помогут точнее идентифицировать гены-кандидаты предрасположенности к аутизму, поскольку вновь возникшая точечная мутация считается сильным доказательством ассоциации с развитием заболевания», - рассказал один из авторов исследования Бенджамин Нил (Benjamin Neale), работающий помощником исследователя в Институте Брода и ассистентом в области генетики в MGH.

Ученые обнаружили, что менее половины изучаемых случаев аутизма сопровождалось точечными мутациями de novo, потенциально нарушающими функцию белков. Следовательно, они слишком редки, чтобы использовать их для выявления специфических генов риска.

«Эти данные свидетельствуют о том, что точечные мутации de novo в кодирующей области генома связаны с развитием аутизма, но только их наличия не достаточно для развития заболевания», - говорит Нил.

Исследуя взаимосвязи между генами, в которых обнаружены точечные de novo мутации, ученые обнаружили, что мутировавшие гены гораздо больше связаны друг с другом, а также с другими, ранее идентифицированными генами, участвующими в развитии аутизма, чем ранее предполагалось. В частности, результаты исследования показали, что некоторые белки, кодируемые этими генами, физически взаимодействуют друг с другом в организме.

Объединив полученные данные с результатами, опубликованными в других двух статьях в журнале Nature, Дейли и его коллеги предложили 18 генов-кандидатов предрасположенности к аутизму с множественными функциональными точечными мутациями de novo, среди которых наибольший вклад в развитие заболевания вносят: ген KATNAL2, функция которого не известна, ген SCN2A, кодирующий белок нейронов головного мозга, формирующий натриевые ионные каналы, и ген CHD8, участвующий в регуляции транскрипции генов и модификации [url=http://ru.wikipedia.org/wiki/Хроматин]хроматина[/url].

Для валидации полученных результатов команда ученых из AASC провела дополнительное секвенирование экзома приблизительно 1 тыс. больных аутизмом и такого же числа здоровых людей и получила убедительные доказательства, подтверждающие ассоциацию двух генов-кандидатов с предрасположенностью к аутизму – KATNAL2 и CHD8. Однако в совокупности эти гены объясняют менее 1% генетического риска развития аутизма.

«Полученные результаты прекрасно демонстрируют потенциал использования секвенирования ДНК для определения специфических факторов риска развития заболеваний, - сказал Дейли. - Мы коснулись только малой части проблемы, но дополнительные исследования этих генов раскроют биологические причины, лежащие в основе развития аутизма».

Исследование было проведено при финансовой поддержке фонда ARRA, финансируемого Национальным Институтом Исследования Генома Человека (National Human Genome Research Institute, США) и Национального Института Психического Здоровья (National Institute of Mental Health, США).



Ученые предложили 18 генов-кандидатов предрасположенности к аутизму. (фото: iStockphoto/Fernando Regalado)

По материалам Broad Institute of MIT and Harvard

Оригинальная статья:
Benjamin M. Neale, Yan Kou, Li Liu, Avi Ma’ayan, Kaitlin E. Samocha, Aniko Sabo, Chiao-Feng Lin, Christine Stevens, Li-San Wang, Vladimir Makarov, Paz Polak, Seungtai Yoon, Jared Maguire, Emily L. Crawford, Nicholas G. Campbell, Evan T. Geller, Otto Valladares, Chad Schafer, Han Liu, Tuo Zhao, Guiqing Cai, Jayon Lihm, Ruth Dannenfelser, Omar Jabado, Zuleyma Peralta, Uma Nagaswamy, Donna Muzny, Jeffrey G. Reid, Irene Newsham, Yuanqing Wu, Lora Lewis, Yi Han, Benjamin F. Voight, Elaine Lim, Elizabeth Rossin, Andrew Kirby, Jason Flannick, Menachem Fromer, Khalid Shakir, Tim Fennell, Kiran Garimella, Eric Banks, Ryan Poplin, Stacey Gabriel, Mark DePristo, Jack R. Wimbish, Braden E. Boone, Shawn E. Levy, Catalina Betancur, Shamil Sunyaev, Eric Boerwinkle, Joseph D. Buxbaum, Edwin H. Cook, Bernie Devlin, Richard A. Gibbs, Kathryn Roeder, Gerard D. Schellenberg, James S. Sutcliffe, Mark J. Daly. Patterns and rates of exonic de novo mutations in autism spectrum disorders. Nature, 2012; DOI: 10.1038/nature11011

Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей