Найдена причина развития бокового амиотрофического склероза

Боковой амиотрофический склероз (БАС) или болезнь Лу Герига – неизлечимое нейродегенеративное заболевание, вызывающее паралич и впоследствии – гибель больного. Причины ее развития долгое время оставались неизвестными, что препятствовало разработке эффективных методов лечения пациентов. Кроме того, до получения результатов нового исследования больных БАС ученые даже не были уверены, что все формы заболевания вызваны одним и тем же патологическим процессом.

БАС ежегодно поражает около 350 000 людей во всем мире, включая детей и взрослых. Приблизительно 50% заболевших умирают в течение трех лет после начала болезни. При так называемой моторной форме заболевания человек постепенно теряет мышечную силу до того момента, пока его не парализует, и он больше не может передвигаться, говорить, глотать и дышать. При форме БАС, сопровождающейся слабоумием, поражаются фронтальная и височные доли головного мозга, что влияет на способность человека к рассуждению, пониманию речи и выполнению различных когнитивных задач.

Результаты нового исследования ученых из Медицинской Школы Файнберга Северо-Западного Университета (Northwestern University Feinberg School of Medicine) выявили распространенную причину развития всех форм БАС. Результаты исследования, опубликованные в журнале Nature, содержат сведения о новой молекулярной мишени для лекарственных препаратов и показывают, что все формы заболевания, по сути, являются одним из проявлений функциональной недостаточности нервных клеток.

Основой развития заболевания является нарушение работы системы рециркуляции белков в нейронах спинного и головного мозга. Наиболее благоприятные условия для работы нейронов создаются при эффективном функционировании системы рециркуляции белковых строительных элементов клеток. У пациентов с БАС работа этой системы нарушается, и клетки теряют способность к самовосстановлению и сохранению собственного гомеостаза.

«Это открывает новую область исследований, направленную на поиск эффективных методов лечения больных БАС. Теперь мы можем протестировать лекарственные препараты, которые оптимизируют работу системы рециркуляции белков», - рассказал руководитель исследования, профессор Типпу Сиддику (Teepu Siddique). Более четверти века он ищет причины и пытается выявить механизмы возникновения у пациентов бокового амиотрофического склероза.

В 1989 г. результаты первых исследований Сиддику и его коллег показали, что методы молекулярной генетики возможно применить для обследования пациентов с БАС. Затем в 1991 г. ученый впервые описал область генома, связанную с этим заболеванием, и выявил мутацию фермента супероксиддисмутазы-1 (SOD1), приводящую, как выяснилось позже, к развитию заболевания. Также в 1991 г. была разработана первая генетическая модель болезни на животных.

Результаты нового исследования, проведенного под руководством Сиддику, показали, что функционирование системы рециркуляции белков нарушается при всех трех формах БАС. наследственной или семейной форме, ненаследственной или спорадической форме, а также форме, поражающей головной мозг и вызывающей развитие слабоумия.

Кроме того, результаты другого исследования ученых из Медицинской Школы Файнберга позволили выявить у членов семей, страдающих семейной формой БАС и формой заболевания, вызывающей слабоумие, новую генетическую мутацию. Это указывает на наличие взаимосвязи между развитием этих двух форм болезни.

«Открытие нарушений работы системы рециркуляции белков может также иметь большое значение для пациентов, больных другими нейродегенеративными заболеваниями, особенно слабоумием. К этой группе заболеваний относят болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, лобно-височную деменцию, для которых характерна агрегация аномальных белков в нервных клетках. Удаление поврежденных или неправильно упакованных белков имеет решающее значение для нормального функционирования клеток», - заметил Сиддику.

Нарушение работы системы рециркуляции белков

Ученые из Медицинской Школы Файнберга обнаружили причину развития БАС, изучая белок убиквилин-2 (ubiquilin-2). Функцией этого белка является повторное использование поврежденных или неправильно упакованных белков в моторных нейронах и нейронах коры головного мозга, а также транспортировка этих белков в области их переработки. Результаты исследования показали, что у больных БАС белок убиквилин-2 не работает, из-за чего поврежденные белки накапливаются в моторных нейронах спинного мозга и нейронах коры и гиппокампа головного мозга. Скопления белков напоминают переплетенные мотки пряжи, что является характерной чертой БАС и провоцирует дегенерацию нейронов. Нефункциональный белок убиквилин-2 был выявлен в характерных белковых отложениях, накапливающихся в нейронах спинного мозга во всех случаях БАС и в нейронах головного мозга у пациентов с формой заболевания, сопровождающейся слабоумием.

Ученые также установили наличие мутации белка убиквилина-2 у членов семей с наследственной формой БАС и с формой заболевания, вызывающей слабоумие. При этом характерные скопления белков были обнаружены в головном и спинном мозге у больных всеми формами БАС и больных БАС, сопровождающимся развитием слабоумия, вне зависимости от наличия у пациента генетической мутации.

«В этом исследовании приводятся надежные доказательства того, что дефект системы деградации белков вызывает развитие нейродегенеративных заболеваний», - сказал один из авторов исследования, профессор Хан-Сян Денг (Han-Xiang Deng).

«Предполагалось, что нарушение процесса деградации белков является причиной возникновения болезни, но до проведения настоящего исследования прямых доказательств этого факта было мало», - подтвердил невролог Вэньцзе Чен (Wenjie Chen), участвовавший в этой работе.

«До проведения настоящего исследования 90% случаев БАС считались спорадическими случаями с неустановленной причиной развития. Другие 10% случаев заболевания относили к семейной форме болезни. Сегодня описаны мутации примерно в 10 генах, некоторые из которых были описаны учеными из Северо-Западного Университета, включая гены SOD1 и ALSIN. Эти мутации вызывают около 30% классических случаев семейной формы заболевания», - отметил соавтор исследования, доктор Файсал Фекто (Faisal Fecto).

По материалам:
Northwestern University

Оригинальная статья:
Han-Xiang Deng, Wenjie Chen, Seong-Tshool Hong, Kym M. Boycott, George H. Gorrie, Nailah Siddique, Yi Yang, Faisal Fecto, Yong Shi, Hong Zhai, Hujun Jiang, Makito Hirano, Evadnie Rampersaud, Gerard H. Jansen, Sandra Donkervoort, Eileen H. Bigio, Benjamin R. Brooks, Kaouther Ajroud, Robert L. Sufit, Jonathan L. Haines, Enrico Mugnaini, Margaret A. Pericak-Vance, Teepu Siddique. Mutations in UBQLN2 cause dominant X-linked juvenile and adult-onset ALS and ALS/dementia. Nature, 2011; DOI: 10.1038/nature10353