Разработаны антитела, способные преодолеть гематоэнцефалический барьер
02.06.2011
2178
0
21780
Ученым удалось создать антитела, без труда преодолевающие гематоэнцефалический барьер, разделяющий системный кровоток организма и кровеносную систему головного мозга. Новые данные представляют большой потенциал для создания терапии на основе антител, которая может быть использована для лечения болезни Альцгеймера и других заболеваний нервной системы.
Антитела – это растворимые белки, присутствующие в сыворотке крови и тканевой жидкости, участвующие в иммунном ответе против чужеродных агентов. Они обладают высокой специфичностью, поэтому ученые все чаще стремятся создать антитела, способные связывать более одной молекулярной мишени.
«Мы приблизились к созданию биспецифичных антител», - говорит Райан Уоттс (Ryan Watts), нейробиолог из биотехнологической фирмы Genentech (США), являющейся пионером в создании терапевтических антител. «Преимущество нашей разработки в том, что многие из наших антител будут способны преодолеть гематоэнцефалический барьер, защищающий головной мозг от патогенов, а потому препятствующий проникновению внутрь крупных молекул лекарственных средств», - говорит Уоттс.
В двух статьях, опубликованных в журнале Science Translational Medicine, ученые представили дизайн новых антител [1,2]. Антитела способны распознавать и связываться с двумя белками-мишенями. Первый белок, называемый бета-секретазой 1, является широко распространенной мишенью для многих препаратов, используемых в терапии болезни Альцгеймера, так как играет важную роль в продукции мономеров бета-амилоида в головном мозге. Согласно «амилоидной гипотезе», основной причиной заболевания являются отложения конкреций белка - бета-амилоида в головном мозге, приводящие к повреждению мозга.
Вторым белком, связывающимся антителами, является рецептор трансферрина, активирующий молекулярные ионные каналы, осуществляющие транспорт ионов железа в головной мозг. Связываясь с этим рецептором, антитела транспортируются в головной мозг, где ингибируют функции бета-секретазы 1.
Работа антител была проверена на модели болезни Альцгеймера у мышей: через день после инъекции антител, концентрация бета-амилоида в головном мозге животных снизилась на 47% [1].
Для достижения этих результатов группе специалистов компании Genentech необходимо было бросить вызов еще одному правилу создания антител.
Сила взаимодействия между антителом и мишенью называется аффинностью: чем выше аффинность антитела, тем сильнее взаимодействие. Большинство биологов стремится получить антитела с максимально высокой аффинностью.
Райан Уоттс и Марк Деннис (Mark Dennis), биоинженеры из компании Genentech, тоже начали работу с получения высокоаффинных антител к рецептору трансферрина, но обнаружили, что такие антитела не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер. Однако после снижения аффинности антител проблема проникновения через кровеносные сосуды была решена [2].
По словам биоинженера-разработчика Дэвида Гилберта (David Hilbert) из биотехнологической компании Zyngenia (США), низкоаффинные мультиспецифичные антитела могут найти применение во многих областях. Например, раковые клетки зачастую идентифицируются на основе комбинации нескольких маркерных белков на их поверхности. Однако эти же маркеры, но в других сочетаниях, могут присутствовать и на поверхности здоровых клеток. Традиционные высокоаффинные моноклональные антитела могут убить здоровые клетки вместе с раковыми, но низкоаффинные антитела будут более избирательно связываться с раковыми клетками.
Однако не всем ученым нравится идея использования низкоаффинных антител. «С технической точки зрения работа хороша, но, по большому счету, я думаю, что они зашли в тупик», - говорит Вильям Падридж (William Pardridge), эндокринолог из Калифорнийского Университета в Лос-Анджелесе (University of California, США) и основатель биотехнологической компании ArmaGen, который долгое время занимался изучением гематоэнцефалического барьера. По словам Падриджа, его компании удалось получить антитела, преодолевающие гематоэнцефалический барьер с помощью тех же рецепторов, однако снижения аффинности антител не потребовалось. Падридж добавляет, что для достижения нужного эффекта потребуются необоснованно высокие дозы низкоаффинных антител.
Уоттс уверяет, что дозы антител, используемые в экспериментах с мышами, не были чрезмерно высокими. «Для человека эти дозы будут еще меньше, так как в нашем организме антитела дольше остаются активными перед разрушением, - говорит Уоттс, - Мы намерены двигаться вперед. Проведенная работа была лишь проверкой концепции. Далее мы планируем применить ее к другим мишеням в центральной нервной системе».
Антитела, связывающие более одной молекулярной мишени, способны преодолеть гематоэнцефалический барьер (фото: Genentech)
Оригинальный текст: Heidi Ledford
По материалам:
NatureNews
Литература:
1. Atwal, J. K. et al. Sci. Trans. Med. 3, 84-43 (2011).
2. Yu, Y. J. et al. Sci. Trans. Med. 3, 84-44 (2011).
Антитела – это растворимые белки, присутствующие в сыворотке крови и тканевой жидкости, участвующие в иммунном ответе против чужеродных агентов. Они обладают высокой специфичностью, поэтому ученые все чаще стремятся создать антитела, способные связывать более одной молекулярной мишени.
«Мы приблизились к созданию биспецифичных антител», - говорит Райан Уоттс (Ryan Watts), нейробиолог из биотехнологической фирмы Genentech (США), являющейся пионером в создании терапевтических антител. «Преимущество нашей разработки в том, что многие из наших антител будут способны преодолеть гематоэнцефалический барьер, защищающий головной мозг от патогенов, а потому препятствующий проникновению внутрь крупных молекул лекарственных средств», - говорит Уоттс.
В двух статьях, опубликованных в журнале Science Translational Medicine, ученые представили дизайн новых антител [1,2]. Антитела способны распознавать и связываться с двумя белками-мишенями. Первый белок, называемый бета-секретазой 1, является широко распространенной мишенью для многих препаратов, используемых в терапии болезни Альцгеймера, так как играет важную роль в продукции мономеров бета-амилоида в головном мозге. Согласно «амилоидной гипотезе», основной причиной заболевания являются отложения конкреций белка - бета-амилоида в головном мозге, приводящие к повреждению мозга.
Вторым белком, связывающимся антителами, является рецептор трансферрина, активирующий молекулярные ионные каналы, осуществляющие транспорт ионов железа в головной мозг. Связываясь с этим рецептором, антитела транспортируются в головной мозг, где ингибируют функции бета-секретазы 1.
Работа антител была проверена на модели болезни Альцгеймера у мышей: через день после инъекции антител, концентрация бета-амилоида в головном мозге животных снизилась на 47% [1].
Для достижения этих результатов группе специалистов компании Genentech необходимо было бросить вызов еще одному правилу создания антител.
Сила взаимодействия между антителом и мишенью называется аффинностью: чем выше аффинность антитела, тем сильнее взаимодействие. Большинство биологов стремится получить антитела с максимально высокой аффинностью.
Райан Уоттс и Марк Деннис (Mark Dennis), биоинженеры из компании Genentech, тоже начали работу с получения высокоаффинных антител к рецептору трансферрина, но обнаружили, что такие антитела не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер. Однако после снижения аффинности антител проблема проникновения через кровеносные сосуды была решена [2].
По словам биоинженера-разработчика Дэвида Гилберта (David Hilbert) из биотехнологической компании Zyngenia (США), низкоаффинные мультиспецифичные антитела могут найти применение во многих областях. Например, раковые клетки зачастую идентифицируются на основе комбинации нескольких маркерных белков на их поверхности. Однако эти же маркеры, но в других сочетаниях, могут присутствовать и на поверхности здоровых клеток. Традиционные высокоаффинные моноклональные антитела могут убить здоровые клетки вместе с раковыми, но низкоаффинные антитела будут более избирательно связываться с раковыми клетками.
Однако не всем ученым нравится идея использования низкоаффинных антител. «С технической точки зрения работа хороша, но, по большому счету, я думаю, что они зашли в тупик», - говорит Вильям Падридж (William Pardridge), эндокринолог из Калифорнийского Университета в Лос-Анджелесе (University of California, США) и основатель биотехнологической компании ArmaGen, который долгое время занимался изучением гематоэнцефалического барьера. По словам Падриджа, его компании удалось получить антитела, преодолевающие гематоэнцефалический барьер с помощью тех же рецепторов, однако снижения аффинности антител не потребовалось. Падридж добавляет, что для достижения нужного эффекта потребуются необоснованно высокие дозы низкоаффинных антител.
Уоттс уверяет, что дозы антител, используемые в экспериментах с мышами, не были чрезмерно высокими. «Для человека эти дозы будут еще меньше, так как в нашем организме антитела дольше остаются активными перед разрушением, - говорит Уоттс, - Мы намерены двигаться вперед. Проведенная работа была лишь проверкой концепции. Далее мы планируем применить ее к другим мишеням в центральной нервной системе».
Антитела, связывающие более одной молекулярной мишени, способны преодолеть гематоэнцефалический барьер (фото: Genentech)
Оригинальный текст: Heidi Ledford
По материалам:
NatureNews
Литература:
1. Atwal, J. K. et al. Sci. Trans. Med. 3, 84-43 (2011).
2. Yu, Y. J. et al. Sci. Trans. Med. 3, 84-44 (2011).
Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Последние комментарии
