Новый тип терапевтических антител против рака

Исследователи поколебали старую иммунологическую догму, гласящую, что антитело может связываться только с одним антигеном, создав с помощью молекулярной инженерии антитело, прочно связывающее сразу два различных белка.

Антитело, описанное в авторитетном журнале Science [1], блокирует два белка: эндотелиальный фактор роста сосудов (VEGF), и рецептор к эпидермальному фактору роста (HER2). Считается, что именно VEGF ответственен за быстрый рост сосудов в опухоли, а экспрессия HER2 характерна для некоторых высоко агрессивных опухолей молочной железы.

Антитела, блокирующие эти факторы по отдельности, уже применяются в терапии некоторых раков: препарат trastuzumab связывает HER2, а bevacizumab – VEGF. До сегодняшнего дня не существовало антител, которые бы прочно и специфически связывали сразу два антигена, хотя антитела, слабо либо неспецифически связывающие несколько антигенов, встречаются довольно часто.

Эти результаты неожиданны, считает Пол Паррен (Paul Parren), первый вице-президент компании Genmab (Утрехт, Нидерланды), специализирующейся на разработке терапевтических антител. «Просто раньше никто не думал об антителах подобным образом», говорит он, «Это заставляет задать вопросом о том, могут ли существовать подобные молекулы в природе».

Чтобы создать антитело, специалисты из биотехнологической компании Genentech, базирующейся в Сан-Франциско в США, получили несколько мутантных антител к рецептору HER2, а затем нашли среди них то, которое специфически связывало HER2 и VEGF.

Такой подход обычно используется для модификации уже имеющихся антител, чтобы получить антитела к новому антигену. В 2006 году эта же научная группа сообщила, что ей удалось с помощью данного метода получить антитела, которые связывают две различные формы ботулотоксина, имеющие, однако в своей структуре много общего [2]. Но впервые удалось получить подобные антитела к столь разным белкам. Это может оказаться шагом к новой, более эффективной направленной терапии рака и других заболеваний.

Структура связываемых белков показывает, что они присоединяются к разным, хоть и частично перекрывающимся, участкам антитела. Антитела замедляют рост опухолей у экспериментальных мышей, однако использованная модель была разработана для проверки эффективности отдельных антител к данным антигенам, и пока не ясно, может ли антитело, одновременно блокирующее VEGF и HER2, серьезно улучшить эффекты противораковой терапии в случае опухолей у человека.

Важно, что антитела, связывающие сразу два белка, могут существенно снизить затраты на проведение комбинированной терапии. Однако помимо этого они могут оказаться и серьезной проблемой, поскольку очень сложно рассчитать дозу препарата, воздействующего одновременно на два важных для организма фактора. Одна активность антител может оказаться много токсичнее другой. С другой стороны, исследователи считают, что можно разработать такое антитело, которое с разной вероятностью будет связывать две мишени.

Применение комбинаций двух терапевтических антител не всегда приводит к хорошим результатам, даже если оба антитела используются в оптимальной дозе. Два исследования, результаты которых были опубликованы в феврале этого года, показали, что при терапии рака прямой кишки комбинации терапевтических антител только повышали токсичность терапии и снижали продолжительность жизни пациентов [3,4]. «Есть надежда, что эти случаи – исключение из правила, но они показывают, что доклинические исследования не всегда могут дать ответ на вопрос, что произойдет с пациентом», говорит Паррен, «разработав антитело два-в-одном, вы существенно ограничиваете себя в данном аспекте».

Литература:

1. Bostrom, J. et al. Science 323, 1610–1614 (2009).
2. Garcia-Rodriguez, C. et al. Nature Biotechnol. 25, 107–116 (2006).
3. Tol, J. et al. N. Engl. J. Med. 360, 563–572 (2009).
4. Hecht, J. R. et al. J. Clin. Oncol. 27, 672–680 (2009).

По материалам:
NatureNews