Раскрыт механизм выживания Т-лимфоцитов
24.03.2008
2474
0
24740
Т-лимфоциты активируются в ответ на попадание в организм вирусов, бактерий и других инфекционных агентов. Эти клетки образуются в костном мозге и дифференцируются в так называемой вилочковой железе, или тимусе. После выхода в кровоток они циркулируют в периферической крови в виде незрелых, или наивных, Т-лимфоцитов, популяция которых поддерживается благодаря механизму, о котором до сегодняшнего дня известно весьма немного.
В случае инфекции специализированный клетки иммунной системы, макрофаги и дендритные клетки, могут активировать Т-лимфоциты с помощью презентации им коротких антигенных пептидов патогена. Активация происходит при связывании Т-клеточного рецептора на поверхности мембраны Т-лимфоцита с молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompability complex, MHC) в комплексе с антигенными пептидами. Т-лимфоциты активируются в лимфатических узлах, куда мигрируют антиген-презентирующие клетки после поглощения антигена. После активации начинается активная пролиферация (деление) Т-лимфоцитов.
Для развития адекватного иммунного ответа в организме пациента должно циркулировать достаточное количество наивных Т-лимфоцитов. Каким образом популяция этих клеток поддерживается в периферических тканях, остается неясным.
Новое исследование, проведенное в Биологическом Центре Университета Базеля (Biozentrum, University of Basel) и Университете Ульма (University of Ulm) (Германия), дает ответ на этот вопрос. Ученые под руководством Яна Питерса (Jean Pieters) описали белок, названный коронин-1 (coronin-1 или белок TACO). Изначально он был описан этой же группой исследователей как белок, помогающий возбудителю туберкулеза Mycobacterium tuberculosis выживать в макрофагах. Однако белок этот, по-видимому, был заимствован бактерией из организма млекопитающих. Для исследования его функций была выведена линия трансгенных мышей с нокаутом гена coronin-1.
В крови таких животных обнаружилось резкое снижение количества Т-лимфоцитов. В их тимусе не наблюдалось никаких нарушений, что дает возможность предположить значение коронина-1 только для поддержания популяции Т-лимфоцитов в лимфатических узлах и периферических тканях.
Т-клетки крайне чувствительны к активации своих Т-рецепторов. Повышенная активация рецептора может привести к гиперпролиферации Т-клеток, в то время как недостаточно сильный сигнал ведет к их апоптотической гибели. В клетках с недостатком экспрессии коронина-1 подавляется передача сигнала от Т-клеточного рецептора.
Передача сигнала от Т-клеточного рецептора – сложный биохимический процесс, который также приводит к активации продукции цитокинов, необходимых для выживания Т-клеток. Началом этого процесса является выход ионов кальция из эндоплазматического ретикулума клетки в цитоплазму. Именно этот этап не запускается в отсутствие коронина-1. Ученым удалось установить это, используя кальций-специфические флюорофоры – молекулы, меняющие свой цвет при повышении концентрации кальция. В отсутствии выхода кальция в цитоплазму не происходит запуска остальных событий, направленных на пролиферацию и выживание Т-лимфоцитов.
В сериях последующих экспериментов, занявших два года, было выяснено, что коронин-1 взаимодействует с ферментом фосфолипазой-С-гамма-1 (PLC-gamma-1), которая расщепляет мембранный фосфолипид фосфоинозитолдифосфат на диацилглицерол и инозитол-3-фосфат. Инозитол-3-фосфат связывается с рецепторами эндоплазматического ретикулума, приводя к выходу кальция в цитоплазму.
Это исследование проливает свет на функционирование белка коронина-1 как специфического фактора выживания Т-лимфоцитов и может стать основой терапии, направленной на поддержание функциональной активности этой популяции иммунных клеток. Эксперименты немецких ученых могут стать незаменимы в исследования аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний.
Лимфатические узлы мышей с дефицитов коронина-1 (нижняя фотография) в сравнении с лимфатическими узлами мышей дикого типа (верхняя фотография). Т-клетки помечены красным красителем, В-лимфоциты – зеленым.
Результаты работы опубликованы в журнале Nature Immunology
По материалам:
BioZentrum
В случае инфекции специализированный клетки иммунной системы, макрофаги и дендритные клетки, могут активировать Т-лимфоциты с помощью презентации им коротких антигенных пептидов патогена. Активация происходит при связывании Т-клеточного рецептора на поверхности мембраны Т-лимфоцита с молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompability complex, MHC) в комплексе с антигенными пептидами. Т-лимфоциты активируются в лимфатических узлах, куда мигрируют антиген-презентирующие клетки после поглощения антигена. После активации начинается активная пролиферация (деление) Т-лимфоцитов.
Для развития адекватного иммунного ответа в организме пациента должно циркулировать достаточное количество наивных Т-лимфоцитов. Каким образом популяция этих клеток поддерживается в периферических тканях, остается неясным.
Новое исследование, проведенное в Биологическом Центре Университета Базеля (Biozentrum, University of Basel) и Университете Ульма (University of Ulm) (Германия), дает ответ на этот вопрос. Ученые под руководством Яна Питерса (Jean Pieters) описали белок, названный коронин-1 (coronin-1 или белок TACO). Изначально он был описан этой же группой исследователей как белок, помогающий возбудителю туберкулеза Mycobacterium tuberculosis выживать в макрофагах. Однако белок этот, по-видимому, был заимствован бактерией из организма млекопитающих. Для исследования его функций была выведена линия трансгенных мышей с нокаутом гена coronin-1.
В крови таких животных обнаружилось резкое снижение количества Т-лимфоцитов. В их тимусе не наблюдалось никаких нарушений, что дает возможность предположить значение коронина-1 только для поддержания популяции Т-лимфоцитов в лимфатических узлах и периферических тканях.
Т-клетки крайне чувствительны к активации своих Т-рецепторов. Повышенная активация рецептора может привести к гиперпролиферации Т-клеток, в то время как недостаточно сильный сигнал ведет к их апоптотической гибели. В клетках с недостатком экспрессии коронина-1 подавляется передача сигнала от Т-клеточного рецептора.
Передача сигнала от Т-клеточного рецептора – сложный биохимический процесс, который также приводит к активации продукции цитокинов, необходимых для выживания Т-клеток. Началом этого процесса является выход ионов кальция из эндоплазматического ретикулума клетки в цитоплазму. Именно этот этап не запускается в отсутствие коронина-1. Ученым удалось установить это, используя кальций-специфические флюорофоры – молекулы, меняющие свой цвет при повышении концентрации кальция. В отсутствии выхода кальция в цитоплазму не происходит запуска остальных событий, направленных на пролиферацию и выживание Т-лимфоцитов.
В сериях последующих экспериментов, занявших два года, было выяснено, что коронин-1 взаимодействует с ферментом фосфолипазой-С-гамма-1 (PLC-gamma-1), которая расщепляет мембранный фосфолипид фосфоинозитолдифосфат на диацилглицерол и инозитол-3-фосфат. Инозитол-3-фосфат связывается с рецепторами эндоплазматического ретикулума, приводя к выходу кальция в цитоплазму.
Это исследование проливает свет на функционирование белка коронина-1 как специфического фактора выживания Т-лимфоцитов и может стать основой терапии, направленной на поддержание функциональной активности этой популяции иммунных клеток. Эксперименты немецких ученых могут стать незаменимы в исследования аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний.
Лимфатические узлы мышей с дефицитов коронина-1 (нижняя фотография) в сравнении с лимфатическими узлами мышей дикого типа (верхняя фотография). Т-клетки помечены красным красителем, В-лимфоциты – зеленым.
Результаты работы опубликованы в журнале Nature Immunology
По материалам:
BioZentrum
Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Последние комментарии
