Ученые разработали модель аутизма в чашке Петри

Больные с синдромом Ретта являются наименее трудоспособной группой среди пациентов с аутистическими расстройствами. Синдром Ретта чаще развивается у девочек. Симптомы заболевания проявляются у ребенка после того, как он научается ходить и говорить первые слова. Затем нормальное развитие замедляется и происходит регресс: у больного исчезают приобретенные навыки речи, развиваются стереотипные движения и появляются признаки аутизма.

Возникновение синдрома Ретта обусловлено мутацией в гене MeCP2, чей белковый продукт участвует в регуляции экспрессии огромного количества других генов. В зависимости от характера мутации и спектра затронутых в результате генов, выраженность симптомов заболевания у больных может сильно различаться.

Раньше ученые исследовали головной мозг пациентов с аутистическими расстройствами с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) и при изучении трупного материала. После того, как появилась возможность получать индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, из которых затем можно получить клетки любого типа, в руках ученых появилась уникальная возможность изучения нервных клеток больных аутизмом.

«Изучение больных с синдромом Ретта поможет понять развитие других неврологических заболеваний, таких, например, как аутизм и шизофрения», - рассказывает одна из авторов исследования, докторантка Кэрол Марчетто (Carol Marchetto).

«Удивительно, что мы можем воспроизвести психическое заболевание в чашке Петри. Исследование культуры нейронов, полученных от пациентов с синдромом Ретта, позволило нам идентифицировать едва заметные нарушения функционирования сети нейронов, которые мы раньше не могли изучить», - объясняет руководитель исследования, специалист в области возрастных нейродегенеративных заболеваний, профессор Лаборатории Генетики Университета Солка Фред Гейдж (Fred Gage).

Ученые взяли биоптаты кожи у четырех больных с мутацией гена MeCP2. Группой контроля послужили здоровые добровольцы. Культуру фибробластов кожи подвергли действию специальных факторов, перепрограммирующих клетки, в результате чего фибробласты приобрели черты эмбриональных стволовых клеток. Таким образом, были получены индуцированные плюрипотентные стволовые клетки.

После длительного культивирования, продолжавшегося в течение нескольких месяцев, из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток были получены функционирующие нейроны. Ученые обнаружили различие между нейронами, полученными из фибробластов больных с мутацией гена MeCP2, и нейронами, полученными из фибробластов здоровых людей. Тела нейронов, полученных из фибробластов больных с синдромом Ретта, были меньшего размера и имели меньшее число синапсов и дендритных шипиков – специальных структур, осуществляющих межклеточное взаимодействие. У нейронов, полученных из клеток больных, было также больше электрофизиологических дефектов, указывающих на возникновение нарушений на ранних стадиях развития клеток.

В более ранних исследованиях на модели болезни Ретта на мышах было показано, что инсулиноподобный фактор роста 1 (insulin-like growth factor 1 или IGF-1) уменьшает проявление симптомов заболевания. Инсулиноподобный фактор роста 1 – гормон, одной из функций которого является регуляция роста и развития нейронов. Ученые решили проверить, восстановит ли этот фактор роста нормальные функции нейронов больных с синдромом Ретта.

«После применения инсулиноподобного фактора роста-1 увеличилось число синапсов и дендритных шипиков, что приблизило фенотип нейронов больных с синдромом Ретта к фенотипу нейронов здоровых людей. На основании полученных результатов можно предположить, что аутистический фенотип нейрона можно превратить в фенотип нейрона здорового человека», - говорит Гейдж.

Ученые обнаружили клеточные дефекты, специфические для больных с синдромом Ретта, - например, уменьшение количества функционирующих контактов (синапсов) между нейронами. Результаты исследования свидетельствуют о том, что симптомы заболевания обратимы. Это вселяет надежду на то, что однажды появятся методы лечения больных аутизмом.

«Такие психические заболевания, как аутизм, до сих пор считались следствием плохого воспитания ребенка. Мы доказали, что аутизм – заболевание биологической природы, вызванное нарушением развития клеток головного мозга», - говорит один из авторов статьи, кандидат наук Элиссон Мюотри (Alysson Muotri).

Мюотри с оптимизмом смотрит на возможность создания лекарственных препаратов для лечения больных с синдромом Ретта и другими аутистическими расстройствами. «Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, полученные от больных с психическими заболеваниями, позволяют воспроизвести болезнь в лабораторных условиях. Разработанная модель может быть использована для разработки терапевтических подходов, основанных на коррекции молекулярных нарушений».

Результаты исследования были опубликованы 12 ноября 2010 г. в журнале Cell.

По материалам:
Salk Institute

Оригинальная статья:
Marchetto M.C.N. et al. A Model for Neural Development and Treatment of Rett Syndrome Using Human Induced Pluripotent Stem Cells. Cell, 2010; 143 (4): 527-539