Бактерии и лекарства: что их связывает?

В прошлом году ученые фармацевтической компании Pfizer, проводя исследования на крысах, обнаружили, что в моче животных существенно понижен уровень одного из метаболитов – гиппуровой кислоты. Подопытные грызуны были выращены, как обычно, в виварии в г. Роли (Северная Каролина), и концентрация гиппуровой кислоты в их моче не должна была отличаться от таковой у крыс из других групп. Выяснилось, однако, что все животные, на которых проводился эксперимент, содержались в отдельном помещении. Кроме того, обнаружилось, что их кишечная флора имела необычный состав.

«Это стало настоящим сюрпризом», – говорит Лора Робоски (Lora C. Robosky), главный научный сотрудник компании. Вместе со своими коллегами она исследует метаболиты, содержащиеся в физиологических жидкостях организма, используя спектроскопические методы и метод распознавания образов. Новая область науки – метабономика – занимается, в частности, подбором оптимальных для каждого пациента лекарственных средств. (Термин «метаболомика используется чаще, но это такая молодая наука, что даже еще не научилась правильно выговаривать свое имя – КБ.) Так, с ее помощью был выявлен один из факторов, от которых зависит действенность медикаментозного лечения. Речь идет о составе кишечной микрофлоры.

Предположение о том, что микроорганизмы, обитающие в кишечнике, влияют на состояние здоровья организма-хозяина, давно высказывалось учеными. Однако проверить гипотезу не представлялось возможным, поскольку бактерии, передаваясь от матери к ребенку через пищу и при физическом контакте, адаптированы исключительно к тем условиям, в которых они находятся в кишечнике, и не размножаются вне его.

На рисунке – стенки двенадцатиперстной кишки, покрытые сплошным ковром бактерий (зеленый цвет).

Наш кишечник населяет около 400 разных бактерий, при этом каждый вид представлен несколькими штаммами. К такому выводу ученые пришли, проанализировав нуклеотидные последовательности геномов выделенных микроорганизмов. В дистальных отделах кишечника бактерии обеспечивают высвобождение 20% суммарного количества калорий, расщепляя сахара на более легко усваиваемые компоненты.

Связь между таинственными обитателями кишечника человека и состоянием его здоровья начинает проясняться только сейчас. Так, два года назад Дэвид Бинион (David G. Binion) из Медицинского колледжа в Висконсине показал, что бутират натрия, синтезируемый микроорганизмами, может подавлять рост кровеносных сосудов в стенке кишечника, блокируя СОХ2 (фермент, отвечающий за развитие воспалительных процессов). Далее, обнаружилось, что специфический штамм Escherichia coli способен метаболизировать диметиларсин (соединение мышьяка) с образованием токсичных продуктов, обладающих канцерогенным эффектом.

Ученые из компании Pfizer пока не исследовали метаболизм лекарственных веществ у своих необычных подопытных крыс, однако обнаруженный ими феномен отчасти объясняет, почему результаты испытаний на одинаковых, на первый взгляд, животных иногда существенно различаются.
– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –
Простой тест на токсичность
Совсем молодое направление в метабономике – исследование метаболитов в физиологических жидкостях – начинает набирать силу. В прошлом году Имперский колледж в Лондоне и компания Pfizer получили патент на новый высокоточный метод определения потенциальной токсичности лекарственных препаратов: прежде чем вводить лекарство животному, предлагается тщательно проанализировать состав его мочи.
– – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – – –
Способ позволяет предсказать токсичность препаратов в 90% случаев. Если удастся доказать применимость такого подхода к человеку, то безопасность назначаемых пациентам медикаментов будет гарантирована.В том, что действенность медикаментозного лечения зависит от кишечной флоры, уверен и один из «отцов-основателей» метабономики Джереми Николсон (Jeremy K. Nicholson) из Имперского колледжа в Лондоне. Он считает, что изменения в метаболизме определяются внешними факторами. Это могут быть стресс, необычный состав кишечной флоры и т.д. Так, многие микроорганизмы синтезируют соединения, которые активируют ферменты, ответственные за процессы детоксикации в печени, а ряд метаболитов микробного происхождения является непременным участником обмена веществ у человека.

Микрофлора может быть ответственна за превращение некоторых лекарственных веществ (например, рофекоксиба, противовоспалительного и обезболивающего средства, известного под названием Vioxx) в токсины, очень вредные для сердечной мышцы. Однако, по словам Николсона, сегодня индивидуальные особенности метаболизма лекарственных веществ связывают в первую очередь с чисто генетическими факторами, а не со спецификой их взаимодействия с факторами окружающей среды.

В планы Николсона входит создание новой ветви метабономики, основанной на построении метаболических профилей, что позволит заранее предвидеть возможное образование токсичных веществ и проследить пути их образования. Однако заветная мечта Николсона – построение системы интеграции таких дисциплин, как протеомика, транскриптомика и другие «-омики», которая поможет создать полную картину физиологического действия лекарственных препаратов.

Гунджан Синха, «В мире науки» № 5-2006