Раковые клетки надо подтолкнуть к самоубийству

В борьбе с раковыми опухолями, помимо разнообразных внешних воздействий на опухоль, очень важно использовать внутренние клеточные механизмы. В том числе и способность клеток к "самоубийству" - запрограммированной клеточной смерти, которая называется апоптозом. К апоптозу клетки прибегают тогда, когда что-то в них непоправимо сломалось и, дабы не вредить всему организму, нужно самоуничтожиться. Апоптоз осуществляют внутриклеточные ферменты-протеазы (их называют каспазами). Каспазы разрушают белки-мишени, находящиеся в цитоплазме и ядре клетки. Мишенью для действия каспаз является также и геном клетки. Активация каспаз происходит в результате сложной цепи биохимических реакций, которые запускаются, в частности, специальными рецепторами на клеточной мембране. Специалисты называют их жутковато - "рецепторы смерти".

К сожалению, раковые клетки, помимо способности к неконтролируемому размножению, обладают еще и поразительной способностью к выживанию. Поскольку содержание предшественников каспаз - прокаспаз, и, соответственно, каспаз, в раковых клетках может быть понижено, то индукция апоптоза в этих клетках затруднена. Если бы удалось ее усилить, медики получили бы эффективный инструмент для борьбы с этим роковым заболеванием. На решение этой проблемы направлен совместный проект российских и американских исследователей из Центра теоретических проблем физико-химической фармакологии (руководитель проекта - доктор технических наук, профессор, лауреат Ленинской премии Михаил Александрович Ханин) и Клиники Мейо, Рочестер, Миннесота, США (руководитель проекта- выдающийся исследователь апоптоза, профессор, доктор философии и медицины Скотт Гарольд Кауфманн). Проект получил поддержку международного фонда CRDF и Федерального агентства по науке и инновациям (Роснаука).

Поставленную задачу ученые собираются решать сочетанием математического моделирования и биохимических методов. "Математические модели получают в последние годы все большее признание как эффективный метод исследования динамического поведения сложных биохимических систем, - отмечает Михаил Александрович Ханин. - Эти системы нелинейны, и их поведение имеет характерные особенности; например, пороговые эффекты. Все эти динамические свойства могут быть предсказаны и описаны с помощью математического и последующего компьютерного моделирования".

Апоптоз - это клеточное самоубийство, но решение о нем принимает не только сама клетка, но и иммунная система, которая "отдает приказ", обнаружив в данной клетке фатальные повреждения. А клетка находится в постоянной готовности выполнить приказ. Это можно сравнить с тем, что человек, выходя из дома, берет с собой на всякий случай веревку и кусочек мыла. Так и любая клетка носит механизм смерти в себе. "Рецепторы смерти" на клеточной мембране одним концом торчат наружу, к этому концу подходит молекула, выпускаемая клетками иммунной системы, и образует с рецептором комплекс. После этого рецептор передает внутрь клетки сигнал на активацию каспаз. Так запускается апоптоз.

Для того, чтобы построить математическую модель активации каспаз, нужно знать численные значения всех кинетических констант биохимических реакций апоптоза. Кинетические константы определяют скорость ферментативных реакций. Дело в том, что лишь небольшая часть необходимых кинетических констант определена биохимическими методами. Вычислить остальные можно с помощью оптимизационных математических моделей. И здесь исследователям помогает базовый принцип организации физиологических (и биохимических) систем - принцип оптимальности. Это означает, например, что для выполнения своих функций в организме система затрачивает минимальную энергию. То же касается и апоптоза - нужно разрушить белки и геном достаточно быстро и с минимальными затратами.

Итак, на первом этапе ученым надо вычислить кинетические константы реакций и затем построить математическую модель динамики активации каспаз, то есть, фактически, модель индукции апоптоза. Правильность модели они будут оценивать по совпадению результатов моделирования и биохимических исследований. А имея в руках математическую модель динамики апоптоза, исследователи смогут ее применить для поиска путей усиления индукции апоптоза в разных типах опухолевых клеток.

Доп. информация:
Москва, Центр теоретических проблем физико-химической фармакологии РАН,
Ханин Михаил Александрович, доктор технических наук, профессор,
(095)194-80-37, 194-80-37, khanin@softel.ru

Интернет-журнал "Коммерческая биотехнология" http://www.cbio.ru/ по материалам агентства "Информнаука"

P.S. Для любознательных приводим изображение пути метаболизма каспаз - разбирайтесь сами :)