Гибель клеток апоптозом стимулирует рост раковой опухоли

Белок p53 – ключевой компонент биохимических сигнальных путей клетки, регулирующих апоптоз (фото: Thomas Splettstoesser).

Ученые выяснили, что запрограммированной смерти злокачественных клеток, или их апоптоза, недостаточно для предотвращения развития рака. Хотя генетически запрограммированный апоптоз является ключевым механизмом уничтожения поврежденных клеток, способных дать начало злокачественной опухоли, исследования на мышах показали, что клеточная смерть иногда, наоборот, может приводить к росту опухоли.

Два исследования, результаты которых были недавно опубликованы в журнале Genes & Development [1,2], были направлены на изучение роли белка PUMA, вызывающего апоптоз клеток в ответ на повреждение их ДНК. PUMA активируется белком-супрессором опухолевого роста p53, иногда называемым также «стражем генома»: более чем у 50% всех пациентов со злокачественными опухолями выявляются мутации в гене р53. У «нокаутированных» по гену р53 мышей развивается рак, и, как правило, животные умирают в течение 3-х месяцев. «Апоптоз клеток с поврежденной ДНК необходим для предотвращения образования опухоли», - говорит соавтор одной из статей Андреаc Виллунгер (Andreas Villunger), молекулярный биолог из Медицинского Университета Инсбрука (Innsbruck Medical University) (Австрия) [1].

Известно, что р53 не может инициировать процесс апоптоза в отсутствии белка PUMA. Принимая во внимание этот факт, Виллунгер с коллегами создали линию нокаутированных по гену puma мышей и подвергли их воздействию радиации, вызывающей повреждение молекул ДНК. Ученые ожидали увидеть быстрое развитие опухолей и гибель животных, но вместо этого нокаутированные по puma мыши жили дольше, чем животные из контрольной группы.

Другая исследовательская группа под руководством Андреаса Штрассера (Andreas Strasser) из Института Медицинских Исследований Уолтера и Элизы Холл (Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research) в Мельбурне (Австралия) наблюдала этот же феномен: отсутствие белка PUMA нисколько не вредило мышам, подвергшимся воздействию радиации и, напротив, увеличивало продолжительность их жизни в сравнении с нормальными животными, подвергавшимися облучению [2].

«Результаты удивительны и неожиданны, - говорит Лин Янг из Института Онкологии при Университете Питтсбурга (University of Pittsburgh Cancer Institute) в Пенсильвании (США), - Более того, они заставят задуматься производителей противораковых препаратов, предназначенных для ингибирования белка PUMA».

Рост опухоли

Каким образом апоптоз клеток может способствовать образованию опухоли? Обе исследовательские группы выяснили, что у мышей, в тканях которых синтезируется нормальный белок PUMA, в ответ на повреждение ДНК активировался процесс апоптоза, однако уничтожение поврежденных клеток приводило к образованию пустых пространств, которые должны были быть заполнены новыми клетками. По этой причине в тканях вслед за массовым апоптозом части клеток активировались стволовые клетки, деление и дифференцировка которых способствовала восполнению утраченных клеточных элементов. «В этом-то и кроется проблема, - говорит Виллунгер, - Вполне вероятно, что эти стволовые клетки были повреждены радиацией, а затем активно пролиферировали для восстановления клеточной популяции в поврежденной ткани. В результате мы получаем новую популяцию поврежденных и потенциально канцерогенных стволовых клеток».

В настоящее время не ясно, имеет ли место данный феномен при образовании злокачественных опухолей у человека. «Вполне вероятно, что эти наблюдения относятся лишь к некоторым типам злокачественных опухолей», - говорит Жерар Замбетти (Gerard Zambetti), биолог из Детского Госпиталя Святого Иуды (St Jude Children's Research Hospital) в Мемфисе (США). Штрассер и Виллунгер проводили исследования на конкретном типе опухоли, а именно на тимической лимфоме, которая была вызвана многократным воздействием радиации на экспериментальных животных в течение месяца.

Клиническое применение

Теперь Виллунгер и Штрассер могут акцентировать свое внимание на конкретных клинических случаях, когда образование опухоли так или иначе связано с процессом апоптоза. Например, инфекция некоторыми вирусами гепатита вызывает повреждения печени и со временем может привести к раку. Эти циклы повреждения и восстановления клеточного состава могут стимулировать рост опухоли.

«Описанный в статьях феномен может также объяснить, почему у пациентов, которых лечили с помощью химиотерапии, так высок риск возникновения вторичных опухолей», - говорит Штрассер.

Исследовательская группа Штрассера сотрудничает с биотехнологической компанией Genentech (Сан-Франциско, США) и фармацевтической компанией Abbott (Эбботт-Парк, США) в области разработки препаратов, ингибирующих белок PUMA. Один из этих препаратов, называемый ABT-263, недавно успешно прошел I фазу клинических испытаний.

Несмотря на то, что новые исследования наводят на мысль о том, что препараты, направленные на ингибирование белка PUMA, могут, напротив, стимулировать рост опухоли, Штрассер уверен, что на сегодняшний день гораздо важнее разработка лекарства, которое будет активировать апоптоз, не повреждая при этом здоровые ткани.

Литература:
1. Labi, V. et al. Genes Dev. (2010)
2. Michalak, E. M. et al. Genes Dev

По материалам:
NatureNews