Остановить образование метастазов

При своевременной постановке диагноза многие случаи заболевания колоректальным раком имеют положительный исход: продолжительность жизни 90% пациентов увеличивается на 5 лет. Однако если диагноз поставлен слишком поздно – на стадии, когда уже образовались метастазы, - дело обстоит значительно хуже: лишь около 10% таких пациентов достигает следующего 5-летнего рубежа. Это делает колоректальный рак одним из самых распространенных причин смертности от онкологических заболеваний.

Ученые во всем мире активно занимаются разработкой лечения и поиском методов детекции колоректального рака до начала образования метастазов. Несколько лет назад научная группа Ульрика Штайна (Ulrike Stein) из Центра Молекулярной Медицины Макса Дельбрюка (The Max Delbruck Center for Molecular Medicine, Берлин, Германия) обнаружила, что повышенный уровень белка S1004A является хорошим индикатором того, будут ли опухолевые клетки мигрировать в другие участки организма и образовывать метастазы. В данном исследовании ученые выяснили, что лечение мышей препаратами, применяемыми в настоящее время для выведения глистов, снижает вероятность образования метастазов и способствует улучшению состояния и увеличению продолжительности жизни животных.

«При агрессивном колоректальном раке и многих других типах опухолей клетки продуцируют в 60 раз белка S1004A, чем в норме, - говорит Ульрик Штайн. – Причиной этого служит нарушение в опухолевых клетках биохимического сигнального пути, называемого бета-катениновым путем, который становится слишком активным в раковых клетках».

Сам по себе белок S1004A не вызывает развитие рака, однако повышенное его количество оказывается смертельным для животных, уже имеющих опухоли. При скрещивании мышей, продуцирующих повышенное количество белка S1004A, с мышами другой линии, уже имеющими злокачественные новообразования, рак прогрессировал очень быстро. И напротив: при инъекции мышам, нокаутированным по гену, ответственному за синтез белка S1004A, клеток метастазирующего рака молочной железы, опухоли не метастазировали.

За последние несколько десятилетий ученым удалось выяснить, что белок S1004A приводит к нарушению клеточной адгезии (ослаблению связей между клетками) и способствует миграции клеток по организму с образованием новых очагов злокачественных новообразований. Процессы клеточной адгезии играют важную роль в формировании тканей и органов в ходе эмбрионального развития. При развитии рака нарушения в этих процессах могут оказаться критичными.

По словам Ульрика Штайна, до настоящего времени ученым не удавалось найти вещества, способные блокировать экспрессию белка S1004A и тем самым ингибировать образование метастазов. Однако результаты нового исследования изменили ситуацию. Ученые провели масштабное исследование по скринингу 1280 молекул с целью поиска соединения, способного блокировать синтез белка S1004A. Наиболее эффективным в подавлении синтеза белка оказался препарат под названием никлозамид, который в настоящее время применяется для борьбы с гельминтной инфекцией человека.

Исследовав влияние никлозамида на поведение клеток в экспериментах in vitro, ученые обнаружили, что препарат оказывал значительное воздействие на миграцию клеток и их способность образовывать колонии – процессы, необходимые для образования метастазов.

Следующим этапом было проведение экспериментов in vivo: ученые ввели опухолевые клетки в селезенку мышей, получающих никлозамид, а также контрольным животным, не получавшим препарат. У всех мышей в селезенке образовались опухоли, однако у контрольных животных за 8 дней произошло распространение метастазов в печень, а в группе экспериментальных животных метастазов практически не образовалось. Кроме того, мыши экспериментальной группы жили почти в 2 раза дольше животных контрольной группы.

Ученые выяснили, что никлозамид специфически ингибирует продукцию белка S1004A и, следовательно, его метастатический эффект. «Нам повезло, что препарат уже был протестирован на человеке, - говорит Штайн. – Это позволит ускорить клинические испытания препарата на пациентах с колоректальным раком».

Оригинальный текст: Russ Hodge

По материалам: mdc-berlin

Оригинальная статья:
Sack U, Walther W, Scudiero D, Selby M, Kobelt D, Lemm M, Fichtner I, Schlag PM, Shoemaker RH, Stein U. Novel effect of antihelminthic Niclosamide on S100A4-mediated metastatic progression in colon cancer. J Natl Cancer Inst. 2011 Jul 6;103(13):1018-36