Обнаружены причины негативных последствий приема талидомида

Японским ученым удалось обнаружить белок, являющийся первичной молекулярной мишенью препарата, который полвека назад послужил причиной рождения по разным подсчетам от 8000 до 12000 детей с врожденными уродствами.


У эмбрионов Danio rerio (слева) и цыпленка (справа) с мутантной формой белка цереблона побочные эффекты талидомида частично снижены (фото: H. Handa).

Талидомид был разработан в середине прошлого века одной из немецких фармацевтических фирм (Chemie Gruenenthal) в качестве средства от тошноты и рвоты для беременных. В 1962 г. препарат был изъят из продажи во всем мире после того, как было доказано, что его прием беременными женщинами привел к множеству случаев врожденных уродств и деформаций конечностей, а также внутренних органов у новорожденных. Действие препарата на развивающийся организм человека, называемое тератогенностью (от греч. teratos – урод, и –genes – порождающий), не было описано при проведении доклинических исследований препарата на крысах и мышах.

Совсем недавно ученые из Японии, проводившие исследования на цыплятах и излюбленном модельном объекте эмбриологов – рыбке Danio rerio, обнаружили белок, который связывается с талидомидом. Им оказался малоизвестный белок цереблон (CRBN), играющий важную роль в развитии конечностей. Руководитель исследования Хироши Ханда (Hiroshi Handa) из института Технологий Токио (Япония) говорит, что сейчас планируется изменить формулу препарата, чтобы устранить его побочные эффекты. Результаты работы опубликованы в журнале Science[1].

«Во многих исследованиях предпринимались попытки выявить молекулярные механизмы тератогенности талидомида», - говорит Ульрих Рютхер, занимающийся биологией развития в Университете Генриха Гейне (Heinrich Heine University) в Дюссельдорфе (Германия).

Используя метод, разработанный им 20 лет назад для изучения рецепторов-мишеней препарата, Ханда и его коллеги смогли обнаружить белок, являющийся молекулярным «партнером» талидомида. Ученые соединяли производные препарата со специальными магнитными частицами, которые затем использовались для выведения белков, с которыми связался талидомид, из экстракта клеток человека. Удалось выяснить, что мишенью препарата является цереблон, который, связываясь с талидомидом, подавляет экспрессию факторов роста, необходимых для нормального деления клеток в развивающихся конечностях и ушах эмбрионов.

При применении препарата к эмбрионам рыбки Danio rerio, исследователи заметили, что грудные плавники и слуховые пузырьки у таких эмбрионов – гомологи верхних конечностей и ушей человека соответственно – были сильно недоразвиты. Позже, делая эмбрионам инъекции мутантной формы белка zCrbn (гомолога цереблона у D. rerio), которая не связывается с талидомидом, ученые обнаружили, что происходит возобновление развития этих частей тела рыбки. Результаты экспериментов также подтвердились на цыплятах.

Плавники и руки

Интерес к талидомиду возобновился около 10 лет назад. Важно отметить, что препарат до сих пор используется в терапии проказы, а также множественной миеломы и других тяжелых онкологических заболеваний. Лечение рака талидомидом эффективно, так как он останавливает образование клеток крови, необходимых для питания опухоли.

Нейл Варгессон (Neil Vargesson) из Абердинского Университета (The University of Aberdeen) (Великобритания) заявляет, что, хотя полученные японскими исследователями свидетельства взаимодействия цереблона с талидомидом интересны, они не могут претендовать на полное описание тератогенного механизма действия талидомида. Варгессон также изучал активность препарата в развивающихся конечностях подопытных животных и установил, что первичной молекулярной мишенью опасного препарата являются кровеносные сосуды [2]. Однако возможность возобновлять развитие конечностей навела Ханду и его коллег на мысль, что первопричиной является именно нарушение экспрессии генов, ответственных за развитие конечностей.

Варгессон также выражает сомнения по поводу того, действительно ли только цереблон связывается с метаболитами талидомида, или у препарата есть еще какие-то пока не обнаруженные молекулярные мишени.

«Не спорю, что метод, используемый японскими исследователями для выявления белка-«партнера» талидомида, эффективен, - соглашается Варгессон, - И теперь, когда найдена мишень препарата, остается ответить на главный вопрос: можно ли получить безопасную форму этого лекарства?».

По материалам:
NatureNews

Библиография:
1. Ito T. et al. Science 327, 1345-1350 (2010).
2. Therapontos C. et al. PNAS USA 106, 8573-8578 (2009).