Мышьяк - новое лекарство от рака?

Известно, что при некоторых типах опухолей, например, при медуллобластоме и других опухолях мозга, а также при ряде опухолей кожи и крови, в злокачественных клетках наблюдается повышенная активность особого молекулярного сигнального каскада, запускаемого белковым фактором Sonic-hedgehog (Hedgehog или просто Shh). Ученые считают, что комбинирование применения мышьяка с другими типами терапии может позволить врачам в 2 раза эффективнее бороться с типами рака, вызванными неправильной работой этого сигнального пути. Управление по Контролю за Качеством Пищевых Продуктов и Лекарственных Средств США (Food and Drug Administration (FDA)) уже одобрило начало клинических испытаний триоксида мышьяка.

«Многие фармацевтические компании в настоящее время занимаются разработкой противоопухолевых препаратов, ингибирующих сигнальный путь, запускаемый фактором Hedgehog, - говорит Филип Бичи (Philip Beachy), профессор биологии развития из Медицинской Школы, - однако большинство этих препаратов нацелено на компонент пути, подверженный мутациям, что сделает пациентов невосприимчивыми к терапии. Преимущество триоксида мышьяка в том, что он может блокировать сразу несколько этапов каскада». Под руководством Бичи было проведено несколько исследований свойств мышьяка, результаты которых были недавно опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

Известно, что при отравлении мышьяком происходит блокада энергетической функции клеток. Механизм действия препарата на основе мышьяка, описанный в статье, в корне отличается от происходящего при отравлении. Бичи с коллегами изучили эффект триоксида мышьяка на культуре клеток мыши и человека и на мышах с экспериментальной медуллобластомой. Было обнаружено, что относительно низкие дозы препарата, рекомендованные для лечения пациентов с острой промиелоцитарной лейкемией (редкой формой рака крови), способны блокировать один из последних этапов сигнального каскада, запускаемого фактором Sonic-hedgehog за счет ингибирования работы нескольких генов. Поскольку задействуются только последние этапы сигнального пути, у раковых клеток меньше шансов мутировать и уклониться от ингибирующего воздействия.

Другой ингибитор сигнального каскада, связанного с фактором Hedgehog, препарат циклопамин, действует только в начале сигнального пути. Эта молекула, описанная Бичи в 1998 г. как ингибитор сигнального пути от Hedgehog, связывается с рецепторным белком Smoothened, связанным с клеточной мембраной, и блокирует его способность передавать сигнал внутрь клетки. Уже разработаны препараты, имитирующие действие циклопамина, однако их способность блокировать сигнальный каскад от Hedgehog на раннем этапе может нарушаться из-за возможных мутаций в белке Smoothened, что снижает эффективность лечения.

Ученые выяснили, что триоксид мышьяка блокирует белок Gli2 на начальных этапах сигнального пути, что в конечном итоге останавливает весь сигнальный каскад и ингибирует транскрипционные процессы в ядре. Чтобы понять, как это сказывается на раковых клетках, Бичи с коллегами изучили линию мышей с особым типом опухоли мозга, зависимым от сигнального пути, связанного с фактором Hedgehog. Лечение мышей триоксидом мышьяка замедляло или полностью останавливало рост опухоли. Ученые также обнаружили, что комбинирование триоксида мышьяка с циклопамином позволяло более эффективно ингибировать сигнальный путь в клетках in vitro.

По словам Бичи, для лечения некоторых типов рака мышьяк может быть особенно эффективен в сочетании с другими препаратами, такими как производные циклопамина, которые в настоящее время разрабатываются многими фармацевтическими компаниями, и итраконазол – препаратом, блокирующим сигнальный путь от фактора Hedgehog также на уровне белка Smoothened.

По материалам:
ScienceDaily

Оригинальная статья:
Philip A. Beachy. Arsenic antagonizes the Hedgehog pathway by preventing ciliary accumulation and reducing stability of the Gli2 transcriptional effector. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2010.