Как подстегнуть рост кроветворных стволовых клеток

Занимаясь изучением одного из своих излюбленных материалов – рыбки данио рерио – ученые нашли способ ускоренного восстановления клеток крови после радиационного облучения. Ключевым элементом этого процесса оказались гены, регулирующие объем производства кроветворных стволовых клеток. Результатом этого открытия может стать разработка способов стимуляции производства гемапоэтических стволовых клеток у онкологических больных после трансплантации костного мозга, которой предшествовал период химио- и радиотерапии. Кроме того, подобная стимуляция могла бы увеличить эффективной трансплантаций в лечении таких заболеваний, как апластическая и серповидноклеточная анемии.

- Соответственно, если бы у нас имелись фармацевтические средства для временной стимуляции этого гена, мы могли бы ускорять восстановление кровеносной системы у больных после трансплантации стволовых клеток, - говорит Леонард Зон.

Леонард Зон, ученый из Медицинского Института Говарда Ходжеса в Бостонской детской больнице, вместе со своими коллегами опубликовали свои открытия в октябрьском номере журнала «Genes and Development» за текущий год. Соавторами статьи явились Кэролайн Эртер Бернс, Элизабет Мэйхолл и Дженнифер Шепард из лаборатории Зона, а также Дэвид Трейвер из университета Калифорнии, Сан-Диего. Рыбка данио была выбрана объектом исследований ввиду того, что с ней удобно работать, а кроветворная система ее во многом похожа на кроветворную систему млекопитающих.

Зон с коллегами начали с того, что предположили, что регуляторный ген, получивший название «Notch» играет какую-то роль в управлении производством стволовых клеток.

- Программа, которой регулируется процесс самообновления гемопоэтических (кроветворных) стволовых клеток, является для нас пока «черным ящиком». О том, какие факторы управляют способностью стволовой клетки реплицироваться, известно очень мало, - говорит Зон.

Эксперименты других ученых показывали, что ген «Notch» влияет на управление множеством клеточных процессов, так что, соответственно, логично было бы предположить, что и на самообновление гемопоэтических стволовых клеток он тоже может влиять. «Notch» отвечает за производство транскрипционного фактора, протеина, который управляет деятельностью многих генов. Авторы предыдущих исследований постоянно активировали «Notch», чтобы добиться более четкого понимания функций его протеина. Сейчас этого делать было нельзя, потому что постоянная активация гена оказывает слишком широкое влияние на дифференциацию клеток.

Для того, чтобы обойти эту проблему, Зон с коллегами поступили принципиально по-другому. За основу для своих экспериментов они взяли рыбку-мутанта, получившую название «mind bomb» - ее особенность заключалась в отсутствии сигналов гена «Notch». Помимо этого, рыбка-мутант во взрослом возрасте теряла способность производить гемопоэтические стволовые клетки.

Но работа над рыбкой-мутантом была лишь началом. Путем хитрых генетических манипуляций ученые разработали новую технологию, при которой сигналы «Notch» активировались только в том случае, когда взрослая рыбка подвергалась воздействию коротких тепловых импульсов. Таким образом, подвергая условленному воздействию только взрослых особей, ученые сумели избежать последствий активации «Notch» на ранних стадиях развития. Подвергая рыбку воздействию теплового импульса, ученые обнаружили, что она начинает производить больше гемапоэтических стволовых клеток. Ученым удалось проследить регуляторный путь «Notch» еще дальше, и обнаружить, что «Notch» управляет и еще одним геном, именуемым «runx1», а он уже, в свою очередь, непосредственно регулирует производство гемапоэтических стволовых клеток. И наконец ученые подошли к главной проверке – проверке предположения о том, что активация цепочки «Notch»-«Runx» может послужить восстановлению производства гемапоэтических стволовых клеток у рыбок, у которых оно было нарушено вследствие радиационного облучения.

- Собственно, это были клинические испытания на рыбках, если так можно выразиться, говорит Зон. – Мы подвергали их облучению в дозе, близкой к смертельной, а потом подавали тепловую вспышку, призванную активировать «Notch». Количество кровяных телец сразу же принималось увеличиваться. Следовательно, можно предположить, что, будь у нас фармакологические средства для временного активирования «Notch», мы могли бы добиться более быстрого восстановления крови у больных после трансплантации стволовых клеток.

Зон подчеркнул, что требуется именно временное активирование гена, поскольку долгосрочное его активирование может спровоцировать развитие лимфомы.

Стволовые клетки по материалам www.hhmi.org