Как рожаются новые препараты

ЕСЛИ врач немного изменяет стандартную процедуру и отходит от принятого шаблона, чтобы попытаться помочь конкретному больному, это называется лечением. Однако, если он продолжает пробовать новый подход на нескольких пациентах, он уже занимается научно-исследовательской работой.

«Без клинических испытаний нет прогресса в лечении всех болезней, в том числе онкологических, — говорит заместитель директора Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН по научной работе, профессор Михаил ЛИЧИНИЦЕР. — Все лучшие антибиотики не возникли неизвестно откуда. Каждый год появляется несколько противораковых препаратов. Все это результаты исследований. Конечно, предсказательные модели существуют.

Но беда заключается в том, что не всегда препарат действует так, как было предсказано. Строение человека, физиология и характеристики патологии очень отличаются от животных. А потом, даже если это идейно хорошее лекарство, если оно работает, то оно должно действовать лучше, чем уже существующие. Проверить можно только одним способом — испытать на человеке».

Итак, клинические исследования нам нужны. Все мы хотим воспользоваться лучшими достижениями науки, когда болеем. ПОИСК лекарства начинается с выявления молекулы-мишени, играющей ключевую роль в развитии заболевания. Затем подбирается химическое вещество, способное так видоизменить эту «мишень», чтобы задержать болезнь или вылечить. Потенциальное лекарство испытывается на животных. После одобрения результатов этой работы уполномоченные органы дают разрешение на клинические испытания, которые проводятся в 4 фазы.

Фаза 1. На здоровых добровольцах, которым обычно платят. Выявляется, как лекарство работает в организме, какова его фармакологическая активность. Как правило, не проводится в России.

Фаза 2. На ограниченном числе пациентов (100–300 чел.) из этических соображений. Если препарат неэффективен или небезопасен, ни к чему подвергать большее количество людей риску. Цель — понять, способно ли лекарство делать то, для чего предназначено. Тоже чаще не в России.

Фаза 3. На большой группе пациентов (1000–3000 чел.). Оцениваются эффективность, безопасность, дозировка, побочные эффекты. Если результаты положительны, препарат регистрируется и выпускается на рынок.

Фаза 4. Ознакомление с лекарством врачей и пациентов. Данные продолжают собираться для изучения долгосрочных эффектов, определения новых показаний к использованию.

Полное развитие препарата (1–3-я фазы) занимает 8–10 лет и больше. Для регистрации нового онкологического препарата, применяемого у безнадежных больных, может быть достаточно данных 2-й фазы, полученных, например, на 150 пациентах. Если хотя бы у половины из них продлилась жизнь, считается, что лекарство эффективно и нужно дать возможность как можно большему числу больных успеть воспользоваться им. Общетерапевтический препарат должен доказать, насколько большему числу пациентов он помогает в отличие от стандартной терапии.

БЫТУЕТ мнение, что Россия и страны третьего мира используются западными фирмами как полигон для испытаний новых лекарств. Мол, в развитых странах добровольцев днем с огнем не сыщешь — дураков нет. Да и дешевле у нас, наверное, и законы не так строги, как в цивилизованном мире. А народу в Азии и Восточной Европе много, здравоохранение бедное — и обычных-то лекарств на всех не хватает.

В действительности все не совсем так. В России при проведении международных исследований применяются те же научные и этические стандарты. Кроме того, у нас, как правило, проводится 3-я фаза исследований, когда о препарате уже многое известно и он прошел доклинические испытания на животных, а также на небольшом числе пациентов. Что касается добровольцев, то и на Западе их достаточно.

В Великобритании, например, до полумиллиона человек ежегодно участвуют в клинических испытаниях. У нас речь идет о нескольких тысячах. Между тем для российского здравоохранения участие в международных программах по исследованию передовых лекарств и методов — большой выигрыш.

Это и солидная прибавка к бюджету клиник, с которыми работает зарубежная фармкомпания, и образовательные программы для врачей, обучение новым технологиям. Не говоря о том, что больные получают качественное лечение, последние достижения мировой фармацевтики. Однако наши законы не только не облегчают участия России в международных исследованиях, а, наоборот, создают проблемы.

«У нас неоправданно затянуто получение разрешения на исследования. Средние сроки — 144 дня. В европейских странах — до 2 месяцев, — говорит эксперт по правовым вопросам Союза профессиональных фармацевтических организаций Светлана ЗАВИДОВА. — На Западе не требуется обязательного разрешения Минздравсоцразвития на проведение исследований. Там действует уведомительный порядок. Спонсор получает одобрение этического комитета, затем уведомляет уполномоченный государственный орган о планируемом исследовании и предоставляет весь пакет документов».

Большие неудобства в России с таможней. Разрешения Минздравсоцразвития на импорт исследуемого препарата приходится ожидать до двух месяцев. В западных странах оно оформляется за несколько дней. В Европе таможенные платежи, налоги и пошлины с исследуемых продуктов не взимаются либо сумма НДС потом полностью возвращается уплатившей его компании. Потому что препарат, поступающий на клиническое исследование, некоммерческий, бесплатный для пациента и больницы.

В России коммерческие партии лекарств облагаются 10%-ным НДС, а исследуемые, которые еще даже не зарегистрированы, везут под 18%. В результате Россия стала одной из самых дорогих стран в Европе по стоимости проведения исследований. Но и это не самое страшное, потому что фармкомпании, конечно, имеют средства и, если заинтересованы в процессе, готовы идти на расходы.

Куда серьезнее проблема со своевременной доставкой биологических образцов. Ведь нужно быстро собрать анализы пациентов по всем клиникам, погрузить на самолет и за несколько часов отправить в центральную лабораторию, скажем, в какой-то европейской стране. Учитывая российские условия, организовать это очень сложно. Поэтому спонсорам иногда просто невыгодно включать Россию в программы международных исследований. Слишком непредсказуем процесс. Потратить сотни тысяч долларов, а каковы гарантии? Если дело стопорится в России, подвисает весь проект.

Тем не менее западные производители продолжают инвестиции в российские исследовательские базы, чтобы испытывать новые препараты на наших пациентах. Почему не на своих? По словам руководителя отдела онкологии российского отделения швейцарской фармацевтической компании «Новартис» Натальи ЛОБОДЕНКО, ценность России в таких исследованиях в том, что страна большая, больных много: «Набрать для мультицентрового исследования, скажем, сто нелеченых пациентов с конкретным заболеванием в той же Голландии, Германии или Швейцарии довольно сложно.

К примеру, для изучения эффективности нового противоопухолевого лекарства в лечении хронического миелоидного лейкоза, тяжелого злокачественного заболевания крови, Россия предоставила 157 человек. Если взять Венгрию, то там всего 120 таких пациентов наберется вообще в стране. А у нас их десять с половиной тысяч. Вот 157 из них, которые вошли в исследование, получили передовое лечение, и до сих пор его получают, и до сих пор живы.

Причем в международное исследование Россия вошла просто как большая часть. Испытания одновременно шли и в других странах. Если бы это делалось в одной стране, то потребовалось бы много лет. А когда в исследование сразу включаются 3–5 тысяч больных из США, Европы, нашей страны, понятно, что результатов можно ожидать на несколько лет раньше».

ЧТО ЖЕ все-таки заставляет людей соглашаться быть «подопытными кроликами»? Отнюдь не желание обогатиться. Ведь, как правило, оплачивается только участие здоровых добровольцев в первой фазе исследований. На других стадиях материальный стимул исключается, чтобы решение об участии было действительно добровольным и независимым.

«Онкологические больные чаще всего решают в пользу участия в международной или внутренней экспериментальной программе, потому что хотят успеть получить лучшее лечение: а вдруг что-то изобрели. В реальной жизни исследования так поставлены, что эти пациенты действительно имеют шансы, сходные или в перспективе лучшие по сравнению с традиционным лечением, особенно хорошую заботу, потому что все эти проекты связаны с передовыми технологиями в обследовании, наблюдении и лечении, — поясняет Михаил Личиницер. — Сейчас только в моем отделении 14 проектов.

К примеру, мы участвуем в международном исследовании препарата, который относится к молекулярной терапии, передовому направлению в онкологии. Лекарство предназначено для больных со стромальной саркомой, особым типом злокачественной опухоли желудка или кишечника.
Раньше они умирали через 3–4 месяца, несмотря на операцию. Но чаще всего она даже была невозможна. А сегодня с помощью этого препарата больные живут годами, не имея проявлений болезни. В результате лечения опухоли превращаются в кисты, содержащие жидкость. Все это быстро развилось, и больные, которые участвовали или участвуют в программе, имеют совершенно очевидный выигрыш.

Хотя еще продолжает собираться информация, больных тщательно наблюдают, уточняются дозы и т. д., важно, что у них уже есть этот препарат. Более того, кроме нового лекарства, пациентам, участвующим в исследовании, предоставляются и необходимые известные препараты, очень дорогостоящие, все бесплатно».

«Мы, конечно, привыкли к бесплатному лечению. Но одно дело лежать в коридоре районной больницы, когда врачи и персонал могут не вспоминать о больном сутками. И другое дело – в современной клинике, когда с тобой носятся лучшие доктора, обследуют с помощью самой передовой техники, бесплатно предоставляют новейшие, часто не имеющие аналогов лекарства,» – подтверждает Светлана Завидова.

Компания-спонсор или клиника, как правило, берут на себя обязательство до конца вести своих пациентов, бесплатно обеспечивать лекарствами. Еще один аргумент «за» — желание послужить науке: даже если это не принесет пользу лично мне, это поможет другим в будущем. Правда, этот мотив, скорее, может сработать у американца или европейца, чем у нашего пациента.

Тем не менее риск всегда остается. Новые подходы, режимы, лекарства могут иметь непредсказуемые последствия — как хорошие, так и плохие. Самая большая неопределенность с потенциальным риском и пользой -во второй фазе клинических исследований. Поэтому важно получить все разъяснения, максимум информации, чтобы принять независимое решение.

Теоретически легко представить ситуацию, когда на пациенте что-то испытывают без его ведома. Скажем, покупая лекарство в аптеке, мы уверены, что препарат зарегистрирован, а значит, прошел клинические испытания. По закону находиться в обращении (продаваться) могут лишь зарегистрированные лекарственные средства. Иные просто не смогут попасть на прилавок.

А регистрация невозможна без прохождения клинических исследований (за исключением дженериков — дешевых аналогов оригинальных препаратов, они проходят «усеченный» вариант исследований — на биоэквивалентность). В больнице вряд ли пациент, идя на укол или принимая выданные ему лекарства, каждый раз будет спрашивать у медсестры соответствующие документы на таблетки. А практически?

«Практически это маловероятно. Если это международное исследование, фактически не приходится сомневаться, что права пациентов соблюдаются и выполняются требования GCP, – таковы условия западных разработчиков. Иначе им просто нет смысла проводить исследование, – объясняет Светлана Завидова. – Для выявления возможных «подтасовок» применяется специальная система аудита.

Ну получу я результат, условно говоря, на некоем человеке. Если я не покажу его подпись под информированным согласием, если есть хотя бы подозрение на то, что исследования проводились с нарушениями прав пациентов, уполномоченные государственные структуры запретят регистрировать препарат. А это грозит разработчикам потерей сотен миллионов долларов, вложенных в создание лекарства.

Даже если в России нет возможности проводить реальный аудит этих исследований, за ними жестко наблюдают непосредственно из центрального офиса компании, а также регуляторные органы тех стран, в которых планируется регистрация. Проверяющий инспектор может приехать в любую клинику в любой стране, где проходит исследование.

Что касается исследований с немногочисленными отечественными разработками, то они чаще всего идут по урезанной программе, участвует всего 1–2 медицинских центра. Дело в том, что стоимость внедрения нового препарата, по мировым оценкам, обходится примерно в 800 млн. долл. Наши производители не тянут таких затрат. Если параметр безопасности в отечественных исследованиях, скорее всего, выдержан, то достоверность часто хромает.

Особенность нашей страны еще в том, что понятие «клиническое исследование» взяли на вооружение производители БАДов, йогуртов, кефиров. Исключительно в рекламных целях. Скорее всего, в таких «исследованиях» не выполняются все требования GМP. Вред пациенту этим, конечно, не нанесешь. Но достоверность под большим вопросом: когда открытое исследование проводится на 20 человеках, верить результатам можно с трудом.

Несмотря на жесткий контроль, скандалы время от времени все же возникают. Не так давно газета The Guardian подробно изложила результаты аудита клинических исследований, проведенного одной английской компанией. В 5 из 226 случаев фирма-разработчик не сообщала этическому комитету обо всех негативных эффектах эксперимента.

И примерно в 2–5 случаях участников не просили подписать форму информированного согласия до начала исследования. В 1990-х годах внимание общественности привлек «бристольский случай». В эксперименте по изучению новых методов терапии рака молочной железы участвовали пациентки онкологического центра в Бристоле. Когда Lancet опубликовал результаты первых двух лет пятилетнего исследования, выяснилось, что 334 женщинам, получавшим новую иммунотерапию в дополнение к традиционной, стало значительно хуже, чем контрольной группе, получавшей только традиционное лечение.

Однако авторы проекта объяснили это тем, что бристольские женщины, лечившиеся новым способом, изначально были в более тяжелом состоянии. Такое откровение потрясло самих участниц, многим из которых стало лучше и они были довольны лечением. Выяснилось, что никто не сообщал им о промежуточных результатах исследования и не спрашивал разрешения на их опубликование и широкую огласку. Женщины узнали обо всем из вечерних теленовостей.

Некоторые специалисты выражают беспокойство по поводу того, что клинические исследования, показавшие негативные или нейтральные результаты, могут вообще никогда не стать достоянием общественности.

Итак, новые лекарства, новые режимы лечения проходят клинические испытания, прежде чем Минздравсоцразвитие даст разрешение на их использование. А как, например, оценивать уникальные операции? Это тоже эксперимент? А научное исследование, диссертационная работа?

«Все, что за пределами стандартного обследования и лечения, – это научное исследование, – объясняет Михаил Личиницер. – Следовательно, правила остаются те же: если вам стукнуло в голову что-то такое изучить, во всех цивилизованных медицинских учреждениях пишется специальный протокол, в котором обосновывается, что вы хотите изучать и улучшать, какова опасность, сколько больных вы хотите посмотреть. Работа должна быть одобрена этическим комитетом. Затем информация о лечении дается больному на подпись, не просто так, а с подробным объяснением. Так развиваются хирургия, онкология, другие сферы медицины».

К сожалению, врачи часто принимают решение за больных. Вот пример. В каком-нибудь городе, где не все хорошо с лекарствами, врач должен был бы честно сказать больному о возможностях местной медицины и предоставить форму согласия, где написано: «Лучшее лечение для вас — такое-то, но я не имею этих лекарств и вы не можете их получить, поэтому я вам предлагаю лечение хуже. Если вас это устраивает, подпишите». Но такой практики нет ни у нас, и нигде в мире.

Хельсинкская декларация 1964 г. и национальные законы стран Европы, Японии и США легли в основу общепринятого международного стандарта клинических испытаний — так называемых правил «хорошей клинической практики» — Good Clinical Practice (GCP). Любая компания-производитель, ученый-медик обязаны следовать им, если хотят, чтобы результаты их исследований были признаны международным сообществом.

Источник: газета «Аргументы и факты», http://www.aif.ru