Новые данные о патогенезе сердечной недостаточности

Исследование, проведенное в Университете штата Айовы в США (University of Iowa), объяснило механизмы апоптотической гибели, которой подвергаются кардиомиоциты (клетки сердечной мускулатуры) при развитии сердечной недостаточности. Результаты работы были опубликованы в мае 2008 года в журнале Cell и могут быть использованы в диагностике сердечной недостаточности и разработке ее терапии, а также терапии различных типов аритмии.

Исследователи сосредоточили свое внимание на работе фермента, крайне важного для функционирования кардиомиоцитов – кальмодулиновой киназе II типа, или CaMk-II. Этот фермент активируется при фосфорилировании, т.е. при присоединении фосфатной группы. В новой работе было показано, что присоединение к ферменту кислородного радикала, или, проще говоря, его окисление, также может активировать кальмодулиновую киназу, и, наоборот, ее восстановление может приводить к ее инактивации.

Нарушения активности CaM-киназы были показаны при различных сердечных патологиях, таких как аритмия, гипертрофия сердечной мышцы и массовая апоптотическая гибель кардиомиоцитов, приводящая к сердечной недостаточности.

Было показано, что при сердечной недостаточности в клетках сердечной мышцы повышается уровень ангиотензина-II, который, в свою очередь, повышает уровень окисленной формы CaM-киназы-II. Это приводит к апоптозу клеток. При искусственной замене нормальной CaM-киназы на ее изоформу, не способную к окислению, удалось предотвратить индуцированную ангиотензином гибель клеток. Исследователи надеются, что это станет новым шагом в терапии сердечной недостаточности.

В настоящее время основным классом препаратов, применяющихся в подобных случаях, являются блокаторы ангиотензина, однако все они работают не напрямую, а через блокирование рецепторов ангиотензина, расположенных на клеточной мембране. В то же время, воздействуя на внутриклеточные механизмы, возможно более эффективно блокировать ангиотензин и окисление CaM-киназы. Также это может помочь избежать побочных эффектов, связанных с ингибированием рецептора ангиотензина, так как последний обладает различными функциями и отвечает не только за передачу сигнала от ангиотензина.

Ученые подробно изучили механизм окисления CaM-киназы. Так, оксидация двух остатков метионина (серосодержащая аминокислота) в аминокислотной последовательности белка приводит к его активации. Мутация, приводящая к потере этих метиониновых остатков, становится причиной появления неспособной к активации киназы. Также предотвращает оксидацию метиониновых остатков фермент метионин-сульфоксид-редуктаза-А (msrA). В более ранних исследованиях было показано, что гиперпродукция msrA увеличивает продолжительность жизни экспериментальных животных, однако причины этого были до настоящего времени не ясны.

Исследователи из Университета Айовы сравнили мышей с делецией гена msrA и интактных животных, и обнаружили, что при искусственном повышении уровня ангиотензина или индукции инфаркта смертность среди экспериментальной группы в сравнении с контрольной была существенно выше. У таких животных была также повышена концентрация CaM-киназы в сердечной мышце.

Возможно, вариабельность гена CaM-киназы определяет восприимчивость разных людей к развитию сердечной недостаточности и аритмии, а также устойчивость к инфарктам. В таком случае результаты этой работы могут быть использованы не только в лечении, но и в диагностике сердечных заболеваний.

Работа показывает прямую связь между активацией этого важнейшего фермента и окислительным стрессом – реакцией, характерной для широкого спектра патологий и физиологических нарушений.


Кардиомиоцит.

По материалам:
University of Iowa