Стволовые клетки при травме спинного мозга: результаты обнадеживают
26.08.2005
4094
0
40940
Травма позвоночника, осложненная повреждением спинного мозга в виде его компрессии, размозжения, частичного или полного разрыва является одной из актуальных медико-социальных проблем современной медицины, поскольку ведёт к глубокой инвалидизации пострадавших. Последствия травмы спинного мозга (ТСМ) чаще всего проявляются вялым или спастическим параличом, в лучшем случае парезом конечностей и дисфункцией тазовых органов. В настоящее время не существует действительно эффективных методов лечения травматического повреждения спинного мозга, особенно когда после травмы прошли месяцы и годы [1].
В последние годы были испытаны различные методы клеточной нейротрансплантации для коррекции ТСМ в клинике [2]. Для этого применяли трансплантацию обкладочных обонятельных клеток [3], активированных макрофагов [4], фетальных нейронов [5] и клеток костного мозга [6].
В прошлом году, на ежегодной конференции American Society for Neurotransplantation and Repair, был представлен первый доклад по результатам аутологичной трансплантации клеток костного мозга для лечения ТСМ в Motol Hospital (Prague) [6]. 10-147 миллионов CD34+ клеток костного мозга вводили в позвоночные артерии девяти пациентам с различными уровнями повреждения. У шести из них было отмечено улучшение через 3-6 месяцев после трансплантации клеток [2,6].
В недавнем номере журнала Tisssue Engineering опубликованы результаты клинического исследования по эффективности трансплантации клеток костного мозга в область повреждения спинного мозга в сочетание с терапией гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ). Исследование проводилось в Inha University College of Medicine (South Korea).
В исследование было включено 6 пациентов с полным функциональным перерывом, "свежей" (до 14 суток) ТСМ в шейном отделе, с неврологическим классом A по шкалам ASIA (American Spinal Injury Association - Frankel) и AIS (American Impairment Scale). Мононуклеарные клетки выделяли из аспирата костного мозга (объёмом 100-150 мл.), полученного перед операцией трансплантации. Клетки вводили в оперативно через 7 дней после травмы, непосредственно в спинной мозг в количестве около 2-х миллиардов по периметру области повреждения в несколько точек. После операции подкожно вводили рекомбинантный ГМ-КСФ в 5 циклов в течение 5 месяцев. Время клинического наблюдения составило 6-18 месяцев.
Сразу после операции все пациенты отметили улучшение чувствительности. Восстановление чувствительности в тазовых сегментах отмечали через 1-7 месяцев после трансплантации. Моторика значительно улучшилась у 5 пациентов из 6. У 4 пациентов наблюдали значительное улучшение неврологического статуса по шкале AIS (от класса A до С), у 2 пациентов - без значительной динамики (от А до B и A). Осложнений трансплантации, ухудшения неврологического статуса и самочувствия пациентов отмечено не было. Наблюдали типичные побочные эффекты терапии ГМ-КСФ (лихорадка, миалгии, лейкоцитоз). Магнитно-резонансная томография через 4-6 месяцев после травмы показала слабое увеличение объёма в области трансплантации клеток.
Таким образом, предложенный протокол трансплантации клеток совместно с терапией ГМ-КСФ безопасен и предварительно клинически эффективен у пациентов с острой ТСМ с функциональным перерывом. Для изучения клинической эффективности метода необходимы дальнейшие доказательные исследования с группами контроля.
Механизм действия трансплантации клеток костного мозга и введения ГМ-КСФ неясен. Предполагаемые механизмы действия клеточно-терапевтического подхода, основанные на экспериментальных данных, следующие:
- способность к прямой дифференцировке некоторых популяций костного мозга в нейроны и/или миелин-продуцирующие клетки [7,8];
- введённые клетки выделяют факторы роста и белки экстрацеллюлярного матрикса, способствующие регенерации, ремиелинизации, ангиогенезу или стимуляции собственных прогениторных клеток в месте повреждения [7,9];
- ГМ-КСФ способен предотвращать апоптоз не только гемопоэтических, но и нейрональных клеток в области ТСМ [11], вызывать мобилизацию прогениторных клеток из костного мозга в периферическую кровь; активировать макрофаги в зоне повреждения спинного мозга, элиминируя "миелиновый дебрис" и поддерживать аксональную регенерацию [10,11].
В пользу последних двух механизмов говорит и тот факт, что один пациент в исследование получал только курс ГМ-КСФ, без трансплантации клеток, продемонстрировав, однако, схожее улучшение с другими пятью.
Авторы сознательно выбрали мононуклеарную фракцию клеток костного мозга в качестве трансплантационного материала, поскольку сразу несколько её популяций (гемопоэтические и стромальные клетки, макрофаги) могут оказаться полезными для регенерации в области повреждения. С другой стороны, такой подход не даёт идентифицировать действующую популяцию клеток и затрудняет понимание механизмов действия метода. Интересно также, что авторы вводили очень большое количество клеток (2 миллиарда в 1.8 миллилитрах раствора), представляющее собой даже не взвесь, а "пасту".
Нужно отметить, что прогноз для пациентов, отобранных в исследование (AIS класс A), при обычных методах лечения неблагоприятный. Около 90% из них обычно не восстанавливаются даже до класса B (по AIS) в течение первого года после травмы. Так, что результаты, полученные корейской группой позволяют надеяться, что предложенный метод лечения подтвердит свою эффективность в будущих исследованиях и подарит надежду на новое качество жизни больным с травмой спинного мозга.
По материалам Tissue Eng 2005; 11: 913-922
Литература:
1. Станков Д.С., Катунян П.И., Крашенинников М.Е., Онищенко Н.А. Нейротрансплантация в лечение травмы спинного мозга. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2003; 1: 44-52
2. Reie PJ. Cellular transplantation strategies for spinal cord injury and translational neurobiology. NeuroRx 2004; 1: 424–451
3. Huang H, Chen L, Wang H et al. Influence of patients’ age on functional recovery after transplantation of olfactory ensheathing cells into injured spinal cord injury. Chin Med J (Engl) 2003; 116: 1488–1491
4. Lammertse D. Clinical trials in spinal cord injury: the Proneuron activated macrophage trial. Proceedings of the 49th Annual Conference of the American Paraplegia Society, 2003
5. Seiger A, Holtz A, Akesson E et al. Fetal spinal cord grafting in man. J Neurol Rehab 1998; 12: 198–199
6. Sykova E, Jendelova P, Glogarova K, Urzilova L, Herynek V, Hajek M. Bone marrow stromal cells – a promising tool for therapy of brain and spinal cord injury. Exp Neurol 2004; 187: 220
7. Sasaki M, Honmou O, Akiyama Y, et al. Transplantation of an acutely isolated bone marrow fraction repairs demyelinated adult rat spinal cord axons. Glia 2001; 35: 26
8. Chopp M, Zhang XH, Li, Y, et al. Spinal cord injury in rat: Treatment with bone marrow stromal cell transplantation. Neuroreport 2000; 11: 3001
9. Wu S, Suzuki Y, Ejiri Y, et al. Bone marrow stromal cells enhance differentiation of cocultured neurosphere cells and promote regeneration of injured spinal cord. J Neurosci Res 2003; 72: 343
10. Kim, JK, Choi BH, Park HC, et al. Effects of GM-CSF on the neural progenitor cells. Neuroreport 2004; 15: 2161
11. Ha Y, Kim YS, Cho JM, et al. Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) prevents apoptosis and improves functional outcome in experimental spinal cord contusion injury. J Neurosurg 2005; 2: 55
Берсенёв АВ
http://celltranspl.ru
В последние годы были испытаны различные методы клеточной нейротрансплантации для коррекции ТСМ в клинике [2]. Для этого применяли трансплантацию обкладочных обонятельных клеток [3], активированных макрофагов [4], фетальных нейронов [5] и клеток костного мозга [6].
В прошлом году, на ежегодной конференции American Society for Neurotransplantation and Repair, был представлен первый доклад по результатам аутологичной трансплантации клеток костного мозга для лечения ТСМ в Motol Hospital (Prague) [6]. 10-147 миллионов CD34+ клеток костного мозга вводили в позвоночные артерии девяти пациентам с различными уровнями повреждения. У шести из них было отмечено улучшение через 3-6 месяцев после трансплантации клеток [2,6].
В недавнем номере журнала Tisssue Engineering опубликованы результаты клинического исследования по эффективности трансплантации клеток костного мозга в область повреждения спинного мозга в сочетание с терапией гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ). Исследование проводилось в Inha University College of Medicine (South Korea).
В исследование было включено 6 пациентов с полным функциональным перерывом, "свежей" (до 14 суток) ТСМ в шейном отделе, с неврологическим классом A по шкалам ASIA (American Spinal Injury Association - Frankel) и AIS (American Impairment Scale). Мононуклеарные клетки выделяли из аспирата костного мозга (объёмом 100-150 мл.), полученного перед операцией трансплантации. Клетки вводили в оперативно через 7 дней после травмы, непосредственно в спинной мозг в количестве около 2-х миллиардов по периметру области повреждения в несколько точек. После операции подкожно вводили рекомбинантный ГМ-КСФ в 5 циклов в течение 5 месяцев. Время клинического наблюдения составило 6-18 месяцев.
Сразу после операции все пациенты отметили улучшение чувствительности. Восстановление чувствительности в тазовых сегментах отмечали через 1-7 месяцев после трансплантации. Моторика значительно улучшилась у 5 пациентов из 6. У 4 пациентов наблюдали значительное улучшение неврологического статуса по шкале AIS (от класса A до С), у 2 пациентов - без значительной динамики (от А до B и A). Осложнений трансплантации, ухудшения неврологического статуса и самочувствия пациентов отмечено не было. Наблюдали типичные побочные эффекты терапии ГМ-КСФ (лихорадка, миалгии, лейкоцитоз). Магнитно-резонансная томография через 4-6 месяцев после травмы показала слабое увеличение объёма в области трансплантации клеток.
Таким образом, предложенный протокол трансплантации клеток совместно с терапией ГМ-КСФ безопасен и предварительно клинически эффективен у пациентов с острой ТСМ с функциональным перерывом. Для изучения клинической эффективности метода необходимы дальнейшие доказательные исследования с группами контроля.
Механизм действия трансплантации клеток костного мозга и введения ГМ-КСФ неясен. Предполагаемые механизмы действия клеточно-терапевтического подхода, основанные на экспериментальных данных, следующие:
- способность к прямой дифференцировке некоторых популяций костного мозга в нейроны и/или миелин-продуцирующие клетки [7,8];
- введённые клетки выделяют факторы роста и белки экстрацеллюлярного матрикса, способствующие регенерации, ремиелинизации, ангиогенезу или стимуляции собственных прогениторных клеток в месте повреждения [7,9];
- ГМ-КСФ способен предотвращать апоптоз не только гемопоэтических, но и нейрональных клеток в области ТСМ [11], вызывать мобилизацию прогениторных клеток из костного мозга в периферическую кровь; активировать макрофаги в зоне повреждения спинного мозга, элиминируя "миелиновый дебрис" и поддерживать аксональную регенерацию [10,11].
В пользу последних двух механизмов говорит и тот факт, что один пациент в исследование получал только курс ГМ-КСФ, без трансплантации клеток, продемонстрировав, однако, схожее улучшение с другими пятью.
Авторы сознательно выбрали мононуклеарную фракцию клеток костного мозга в качестве трансплантационного материала, поскольку сразу несколько её популяций (гемопоэтические и стромальные клетки, макрофаги) могут оказаться полезными для регенерации в области повреждения. С другой стороны, такой подход не даёт идентифицировать действующую популяцию клеток и затрудняет понимание механизмов действия метода. Интересно также, что авторы вводили очень большое количество клеток (2 миллиарда в 1.8 миллилитрах раствора), представляющее собой даже не взвесь, а "пасту".
Нужно отметить, что прогноз для пациентов, отобранных в исследование (AIS класс A), при обычных методах лечения неблагоприятный. Около 90% из них обычно не восстанавливаются даже до класса B (по AIS) в течение первого года после травмы. Так, что результаты, полученные корейской группой позволяют надеяться, что предложенный метод лечения подтвердит свою эффективность в будущих исследованиях и подарит надежду на новое качество жизни больным с травмой спинного мозга.
По материалам Tissue Eng 2005; 11: 913-922
Литература:
1. Станков Д.С., Катунян П.И., Крашенинников М.Е., Онищенко Н.А. Нейротрансплантация в лечение травмы спинного мозга. Вестник трансплантологии и искусственных органов 2003; 1: 44-52
2. Reie PJ. Cellular transplantation strategies for spinal cord injury and translational neurobiology. NeuroRx 2004; 1: 424–451
3. Huang H, Chen L, Wang H et al. Influence of patients’ age on functional recovery after transplantation of olfactory ensheathing cells into injured spinal cord injury. Chin Med J (Engl) 2003; 116: 1488–1491
4. Lammertse D. Clinical trials in spinal cord injury: the Proneuron activated macrophage trial. Proceedings of the 49th Annual Conference of the American Paraplegia Society, 2003
5. Seiger A, Holtz A, Akesson E et al. Fetal spinal cord grafting in man. J Neurol Rehab 1998; 12: 198–199
6. Sykova E, Jendelova P, Glogarova K, Urzilova L, Herynek V, Hajek M. Bone marrow stromal cells – a promising tool for therapy of brain and spinal cord injury. Exp Neurol 2004; 187: 220
7. Sasaki M, Honmou O, Akiyama Y, et al. Transplantation of an acutely isolated bone marrow fraction repairs demyelinated adult rat spinal cord axons. Glia 2001; 35: 26
8. Chopp M, Zhang XH, Li, Y, et al. Spinal cord injury in rat: Treatment with bone marrow stromal cell transplantation. Neuroreport 2000; 11: 3001
9. Wu S, Suzuki Y, Ejiri Y, et al. Bone marrow stromal cells enhance differentiation of cocultured neurosphere cells and promote regeneration of injured spinal cord. J Neurosci Res 2003; 72: 343
10. Kim, JK, Choi BH, Park HC, et al. Effects of GM-CSF on the neural progenitor cells. Neuroreport 2004; 15: 2161
11. Ha Y, Kim YS, Cho JM, et al. Granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) prevents apoptosis and improves functional outcome in experimental spinal cord contusion injury. J Neurosurg 2005; 2: 55
Берсенёв АВ
http://celltranspl.ru
Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Последние комментарии
