Воспоминания иммунной системы

Аспирант-биолог Д.А. МАДЕРА, Массачусетский
университет, США

Последние исследования в иммунологии
показывают, что важно не только то, чем болел человек, но и в какой
последовательности одна болезнь сменяла другую. Более того, весь спектр прежних
и нынешних заболеваний человека может сказаться на течении совсем других его
болезней в будущем. Другими словами, индивидуальная история инфекционных
заболеваний влияет на то, как мы будем реагировать на новые заболевания, с
которыми наш организм никогда не сталкивался.

Иммунная система чрезвычайно важна для
обеспечения жизнеспособности человека. Вокруг нас постоянно живут миллиарды
микроорганизмов, от бактерий до сложных многоклеточных паразитов, которые были
бы не прочь использовать наши тела в качестве источника питания. Все эти
организмы растут и размножаются очень быстро, и если бы не неустанная,
напряженная работа иммунной системы по постоянному истреблению этих больших и
маленьких врагов, человек за несколько часов превратился бы в ходячий
инкубатор. И рост паразитов остановился бы только тогда, когда есть было бы
больше нечего. К сожалению, такая ситуация встречается реально, хотя и редко.

Давно замечено, что иммунная система имеет
память. Действительно, пережив однажды какую-нибудь инфекцию, будь то вирусную
или бактериальную, мы со значительно меньшей вероятностью подхватим ту же самую
инфекцию еще раз, а если и заболеем повторно, то симптомы будут гораздо мягче,
и вылечимся мы гораздо быстрее.

Но вот вопрос: влияет ли память иммунной
системы к одному патогену на реакцию на другой патоген? Как будет реагировать
человек на вакцинию (коровью оспу – не путайте с вакциной – ред.), переболев
хориоменингитом? Будет ли какая-то разница? Если бы мы задали этот вопрос лет
10 назад, ответ был бы однозначным – нет, иммунная система специфично
распознает разные патогены, поэтому заболевание одним из них влияет только на
реакцию на этот же патоген в будущем. Однако сейчас становится все более
очевидным, что так называемый гетерологичный иммунитет – кросс-реактивность в
узнавании разных патогенов – оказывает очень сильное влияние на то, как мы
реагируем на инфекции. Другими словами, индивидуальная история инфекционных
заболеваний влияет на то, как мы будем реагировать на новые заболевания, с которыми
наш организм никогда не сталкивался.

В иммунном ответе участвуют много типов
клеток: макрофаги, дендритные клетки, NK-клетки и другие, но направляют
иммунитет, определяют его специфичность, лимфоциты – T- и B- клетки. Именно они
обеспечивают специфичность и эффективность иммунного ответа. Макрофаги (или,
как их еще называют, клетки-мусорщики) и другие клетки так называемого
врожденного иммунитета могут убивать и «поедать» зараженные и бактериальные
клетки сами по себе. Но без руководства со стороны T- и B- клеток они не
распознают многих паразитов, не обеспечат эффективную и направленную
мобилизацию ресурсов иммунной системы, а почти любой вирус их обманет и самих
же заразит.

Каждый клон T- и B- клеток, которые
постоянно продуцируются в невероятных количествах в организме, имеет свои
уникальные рецепторы, которые образуются с помощью удивительного механизма –
направленного мутагенеза. Далее эти клетки могут погибнуть в тимусе, где они
производятся, так и не выйдя за его пределы, если они узнают что-то,
принадлежащее самому производящему их организму. Если же они узнают
какой-нибудь компонент инфекции, находящейся в организме в данный момент, они
активируются, начнут усиленно размножаться и, руководствуясь своей
специфичностью, находить и уничтожать инфекцию по всему организму, а также
привлекать к этому клетки врожденного иммунитета.

Механизм образования иммунологической
памяти в первом приближении довольно прост. Отчистив организм от патогена, T- и
B- клетки, специфичные к нему, превращаются в клетки памяти. Число этих клеток
относительно невелико. Но они всегда готовы мгновенно отреагировать на патоген,
к которому они специфичны, размножиться и организовать эффективную борьбу с
вновь возникшей инфекцией.

Возникает вопрос: если T- и B- клетки
специфичны к антигену, на который они реагируют, то как же может существовать
гетерологичный иммунитет, когда клетки памяти к одному патогену реагируют на
другой? Дело в том, что абсолютной специфичности не бывает. Рецепторы T- клеток
(а именно они наиболее важны в борьбе с такими опасными патогенами, как вирусы)
узнают не вирус целиком, а маленькие участки белков – пептиды, состоящие из 8–9
аминокислот. Подсчитано, что в среднем каждый рецептор узнает около миллиона
различных, хотя и похожих, пептидов. Это всего одна десятитысячная процента из
всего возможного разнообразия пептидов, но поскольку многие вирусы похожи (содержат
консервативные последовательности), весьма велика вероятность, что рецептор T-клетки,
которая активно распознавала пептид одного вируса, будет распознавать
какой-нибудь пептид другого вируса. Так возникает гетерологичный иммунный
ответ.

Можно усомниться в том, что гетерологичный
иммунитет может оказывать большое влияние на работу иммунной системы. В конце
концов, если эта T- клетка реагирует и на другой вирус, она все равно была бы
активирована в случае заражения этим вирусом. Так какая разница, активировалась
ли она впервые или же вторично, как клетка памяти? Оказывается, это может
кардинально изменить иммунный ответ на этот второй вирус, и изменение может
быть как положительным, так и отрицательным. Это вызвано тем, что в силу разных
свойств пептидов и некоторых подробностей взаимодействия между ними и
рецепторами лимфоцитов, на которых мы здесь не имеем возможности
останавливаться, не все пептиды могут вызывать одинаково сильную активацию
специфичных к ним T-клеток. Таким образом, при иммунном ответе выстраивается
иерархия T- клеток, которые специфичны к разным антигенам одного и того же
вируса. Одни узнают вирус очень хорошо и активируются, а значит, размножаются
крайне сильно, другие – слабее, а третьи – едва-едва, на грани с отсутствием
ответа. Это обеспечивает оптимальный иммунный ответ на данный вирус. Та же
иерархия, в процентном отношении, сохраняется, когда малая доля всех
активированных T-клеток становится клетками памяти.

Но клетки памяти, как уже указывалось,
активируются гораздо быстрее, чем так называемые наивные (еще не столкнувшиеся
с антигеном) T-клетки, даже если они хуже реагируют на антиген. Не говоря уже о
том, что клеток памяти с отдельно взятой специфичностью все равно больше, чем
одна, а именно столько специфичных наивных клеток имеется сначала в организме,
так как образование каждого рецептора – событие уникальное и неповторимое.
Итак, организм заражается другим вирусом. Клетки памяти, которые оказываются
кросс-специфичными, активируются раньше и сильнее всех других, даже если бы,
будь они наивными, активация их была довольно слабой. В обычной ситуации эта
ускоренная активация T-клеток сопровождалась бы также ускоренной активацией B-клеток
памяти, специфичных к этому вирусу, и мы бы получили более быстрый и
эффективный иммунный ответ – организм был бы иммунен к патогену. Но поскольку
новый вирус отличается от старого, B-клеткам может понадобиться больше времени,
чтобы отреагировать на новый вирус, так как у них нет памяти о нем. В
результате B-клетки не продуцируют антитела, которые относительно безболезненно
сдерживают размножение вируса в организме. Зато T-клетки, активированные
аномально рано и не очень эффективные в распознавании нового вируса, выделяют
множество цитотоксичных веществ и осуществляют массовое убийство клеток своего
же организма, борясь с вирусом по-своему. Пока активируются B-клетки, начнут
вырабатываться антитела, а T-клетки закончат уничтожать вирус, неэффективные T-клетки
(и клетки врожденного иммунитета по команде T-клеток) выделят такое количество
цитотоксических веществ, вызовут такие воспалительные процессы, что результаты
«защиты» будут хуже, чем влияние самой инфекции. Что и наблюдается в
реальности. Мыши, последовательно инфицированные вирусом LCMV и вакцинией (напоминаем,
не путать с вакциной! – ред.), вместо более эффективного ответа на вакцинию
страдают от патологических образований, которые не возникают при обычном
заражении вакцинией: сильнейшим отеком легких или поражением висцеральных
жировых отложений, вызванным усиленной миграцией T-клеток и макрофагов.
Затрудненный газовый обмен, массовый некроз тканей и резко увеличенная
смертность – вот результат, который вызывает гетерологичный иммунитет,
развивающийся, в отличие от обычного, нескоординированно. Очень похожие
состояния есть и у человека. Они носят названия erythema nodosum – узловатая
эритема, одно из проявлений ряда инфекционных болезней (туляремия, ревматизм,
туберкулез и др.) и bronchiolitis obliterans – облитерирующий бронхиолит,
редкое заболевание, поражающее бронхиолы. Причины их возникновения пока не
ясны, однако в связи с рассмотренным примером наиболее вероятно, что они
связаны как раз с «неправильным», измененным ответом на инфекцию из-за того,
что раньше человек пережил уже какую-то другую инфекцию, и у него выработался гетерологичный
иммунитет. Интересно, что если мышей заражать сначала вакцинией, а потом LCMV,
ничего подобного не наблюдается, то есть важна именно последовательность
заражения.

Рис. 1. Слева направо: жировая ткань мышей, зараженных только LCMV; та же ткань у мышей, зараженных только вакцинией; та же ткань после заражения LCMV и, после этого, вакцинией. В последнем случае видны признаки массового некроза клеток.

Всегда ли гетерологичный иммунитет плох?
Иногда самый важный параметр иммунного ответа – время. Пусть плохой, но быстрый
ответ на вирус может быть лучше, чем скоординированный, но медленный. Это
особенно справедливо для вирусов, способных поражать саму иммунную систему или
же укрываться от нее в недоступных местах (например, в нейронах). Известно,
например, что одни люди полностью справляются с вирусом гепатита С, а у других
развивается персистентная инфекция, которая остается с ними на всю жизнь.
Недавние исследования показали, что один из антигенов вируса гриппа, на который
реагируют T-клетки при иммунном ответе, очень схож с антигеном гепатита C. Как
оказалось, между двумя вирусами действительно развивается гетерологичный
иммунный ответ, и возможно, различная реакция на гепатит C у разных людей,
помимо генетических причин, может зависеть и от того, с какими патогенами они
сталкивались раньше. К сожалению, излечить гепатит C путем заражения пациента
вирусом гриппа нельзя – время уже упущено, инфекция стала персистентной. Однако
инфицирование людей, зараженных ВИЧ, но еще не имеющих клинических проявлений
СПИДа, флавивирусом GBV-C (близким «родственником» гепатита С), во многих
случаях предотвращает развитие СПИДа. Этот феномен еще не объяснен, но одно из
вероятных объяснений состоит именно в изменении иерархии активированных T-клеток
в ответ на новую инфекцию. Вирус ВИЧ подавляет иммунную реакцию на себя, однако
реакция на флавивирус может протекать нормально, и при наличии гетерологичного
иммунитета это сказывается и на ВИЧ.

Еще одно известное явление, которое также
может быть связано с гетерологичным иммунитетом – гораздо более тяжелое
протекание «детских» болезней у людей, которые впервые заразились ими, будучи
уже взрослыми: ветрянки, кори, свинки и др. Обычно усиление патологии связано с
увеличенной экспансией T-клеток, как мы видели это на примере LCMV и вакцинии у
мышей. В лабораторных условиях было показано, что вирус гриппа может вызывать
гетерологичный иммунный ответ, менее эффективный и скоординированный, с
некоторыми из перечисленных вирусов, в результате чего пациент может
отреагировать на другую инфекцию гораздо более остро. Взрослые уже имели
контакт со многими вирусами, которые не были испытаны детьми, и набор их клеток
памяти отличается от более наивного детского набора. Это дает преимущество в
борьбе с распространенными вирусами, но может плохо сказаться на реакции на
вирусы, которыми лучше заболевать в начале жизни.

Наконец, еще одно загадочное, но
повсеместно наблюдаемое явление – аллергия – может быть связано, в том числе, и
с гетерологичным иммунитетом. Известно, что в развитых странах количество
аллергий и всевозможных аутоиммунных заболеваний гораздо выше, чем в
развивающихся странах. С чем это может быть связано? Экология? Стерильное
окружение? Вполне возможно, что усиленная забота о здоровье граждан может
играть с этим здоровьем злую шутку.

В 1960-х гг. была разработана вакцина
против вируса RCV (респираторный синтициальный вирус, возбудитель инфекций
верхних дыхательных путей – ред.), основанная на том, что пациентам вводили
этот же вирус, но инактивированный формалином. К удивлению разработчиков,
вакцина не только практически не помогала при столкновении с живым вирусом, но
и резко ухудшала реакцию на него, вызывая сильную легочную эозинофилию –
состояние, при котором наблюдается массовая инфильтрация эозинофилов (клеток,
также участвующих в иммунном ответе и часто ассоциированных с симптомами
аллергии) в легкие как следствие повышение их концентрации в крови.

То же самое, хотя и в гораздо более легкой
форме, может происходить со многими другими вакцинами, массово используемыми до
сих пор. Конечно, они помогают бороться с инфекцией. Но, в отличие от живых
вирусов, ответ на убитые вирусы или их части, которые содержатся в вакцинах,
вызывают большую активацию так называемых T-хелперов типа 2, а не типа 1, как
это происходит в естественной ситуации. Не вдаваясь в подробности, скажем, что
увеличенное количество T-хелперов типа 2 среди клеток памяти (а значит, их
усиленная активация при реальной инфекции) приводит к ухудшению способности
бороться с вирусом и, главное, склоняет иммунную систему в целом к
аллергическим и, возможно, аутоиммунным реакциям. Используемые на сегодняшний
день вакцины, безусловно, обеспечивают лучший ответ на вирус, чем ответ «наивного»
организма, но худший, чем повторный ответ организма, пережившего реальную
инфекцию без предварительной вакцинации. Другой вопрос, что без вакцинации
многие эту инфекцию просто не пережили бы, то есть вакцины действительно
помогают снизить уровень смертности от инфекций. Но, повторим, за пониженную
смертность существует плата, выражающаяся в том, что неоднократно вакцинированный
от разных болезней, искусственно защищенный человек в благополучном обществе
обладает иммунологической памятью, склонной вызывать аллергии и аутоиммунные
заболевания. Добавим к этому пониженную частоту распространенности вирусов
вообще (в силу той самой вакцинации и хорошей гигиены), а значит, уменьшенное
количество пережитых человеком инфекций – и вот чуть ли не половина из нас
вместо того, чтобы радоваться наступлению весны, охотится за антигистаминными
препаратами, чихает и трет красные и слезящиеся глаза! И во всем может быть
виноват тот самый гетерологичный иммунитет, которым снабдили нас с помощью
вакцин. Тот самый гетерологичный иммунитет, заставляющий взрослого, сильного
человека слечь от свинки на несколько недель, в то время как хрупкий, болезненный
ребенок перенесет ее гораздо легче. Тот самый гетерологичный иммунитет, который
позволяет некоторым избегать персистентности гепатита C и даже заболевания СПИДом.

Так плох или хорош гетерологичный
иммунитет? Однозначного ответа здесь быть не может. Это явление природы,
которое в одних ситуациях может помочь, а в других – и навредить. Ясно одно:
важно не только то, чем вы болели, но и в какой последовательности. И то, чем
болели вы раньше или болеете сейчас, может сказаться на течении совсем других
ваших болезней в будущем.

В статье использованы материалы из статьи Welsh
R.M., Selin L.K. No one is naïve: The significance of heterologous T-cell
immunity. Nat Rev Immunol. 2 (6): 417-26 (2002).).

Журнал «Универсум» href="http://www.universum.hotbox.ru/">http://www.universum.hotbox.ru/