Новая модель для изучения процесса озлокачествления тканевых стволовых клеток
19.09.2008
3264
0
32640
Исследователи из Института Форсит (Forsyth Institute, США) и Медицинского Института Говарда Хьюджеса (Howard Hughes Medical Institute, США) разработали новую экспериментальную систему, с помощью которой можно исследовать известные нарушения функций тканевых стволовых клеток человека.
Это исследование, проведенное на плоском черве – планарии, – проливает свет на генетическое сходство между этими беспозвоночными и млекопитающими в аспектах, касающихся механизмов, с помощью которых поддерживается физиологическое обновление и регенерация поврежденных тканей взрослого организма. Ученые считают, что их работа может стимулировать обнаружение фармакологических, генетических и физиологических подходов к разработке терапевтических методов для остановки аномальной пролиферации (деления) стволовых клеток, которая может привести к раку.
В последние годы стало ясно, что планария является удобной модельной системой, на которой можно разобрать весьма консервативные молекулярные регуляторные механизмы, действующие в стволовых клетках, in vivo. Также она является отличной моделью изучения связи стволовых клеток и онкологических заболеваний. Ген, охарактеризованный в данном исследовании (PTEN), наиболее часто мутирует при различных типах рака у человека. Как и в случае человека, генетические нарушения в этом гене у планарий привели к аномальной пролиферации клеток и их озлокачествлению.
Аномальная пролиферация клеток планарий вызвана манипуляциями экспериментаторов с консервативными, то есть очень древними с эволюционной точки зрения, внутриклеточными сигнальными путями. При этом возможно разработать терапию, направленную исключительно на эти злокачественные клетки, не затрагивая функций нормальных стволовых клеток и не нарушая таким образом обновления и регенерации ткани. Подобная модель может быть реализована также на фруктовой мошке дрозофиле и нематоде C. elegans. Результаты исследования будут опубликованы в журнале Disease Models & Mechanisms.
Доктор Нестор Дж. Овиедо (Néstor J. Oviedo), руководивший экспериментами, считает, что эта работа предоставляет новые возможности изучения данного регуляторного белка и его роли в развитии рака и регенерации ткани. «Наши открытия показывают, что ключевые сигнальные пути регуляции пролиферации взрослых стволовых клеток, их миграции и дифференцировки эволюционно и функционально консервативны для планарий и млекопитающих. Планарии могут использоваться не только в целях фундаментальной науки, помогая ответить на вопрос, каким образом поддерживается функциональный гомеостаз различных тканей, но и расширить наши возможности в идентификации и предотвращении аномальной клеточной пролиферации».
В исследовании было идентифицировано два гена, Smed-PTEN-1 и Smed-PTEN-2, которые отвечают за регуляцию функций стволовых клеток у планарии Schmidtea mediterranea. Оба гена кодируют белки, гомологичные супрессору опухолевого роста млекопитающих белку PTEN (от англ. phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10). Инактивация Smed-PTEN-1 и -2 с помощью РНК-интерференции (РНК-и) у планарий приводит к нарушению регенерации, появлению аномальных наростов на теле и в конце концов к гибели. Это происходит из-за гиперпролиферации необластов (стволовых клеток планарии) и дезорганизации тканей.
Дальнейший анализ показал, что вещество рапамицин избирательно предотвращает накопление в ткани клеток с аномальным пролиферативным потенциалом, не затрагивая пролиферации нормальных необластов, осуществляющих физиологическое обновление ткани и регенерацию. У червей с нарушениями функций PTEN ученые также обнаружили аномально большое число клеток, экспрессирующих гомолог протеин-киназы Akt млекопитающих (Smed-Akt). Как бы то ни было, блокирование Smed-Akt у таких организмов никак не влияло на гиперпролиферацию клеток и гибель планарий, указывая на то, что Smed-Akt не является причиной развивающейся патологии, или, по крайней мере, ее ключевой причиной.
Молекулы PTEN были первично идентифицированы и охарактеризованы в лаборатории Алехандро Санчеза Альварадо (Alejandro Sanchez Alvarado), профессора нейробиологии и анатомии в Медицинском Институте при Университете Юты (University of Utah School of Medicine, США). Опыты, проводящиеся в его лаборатории с планариями, сделали этого примитивного плоского червя одним из классических модельных объектов для изучения стволовых клеток, регенерации и тканевого гомеостаза.
По материалам:
Forsyth Institute
Это исследование, проведенное на плоском черве – планарии, – проливает свет на генетическое сходство между этими беспозвоночными и млекопитающими в аспектах, касающихся механизмов, с помощью которых поддерживается физиологическое обновление и регенерация поврежденных тканей взрослого организма. Ученые считают, что их работа может стимулировать обнаружение фармакологических, генетических и физиологических подходов к разработке терапевтических методов для остановки аномальной пролиферации (деления) стволовых клеток, которая может привести к раку.
В последние годы стало ясно, что планария является удобной модельной системой, на которой можно разобрать весьма консервативные молекулярные регуляторные механизмы, действующие в стволовых клетках, in vivo. Также она является отличной моделью изучения связи стволовых клеток и онкологических заболеваний. Ген, охарактеризованный в данном исследовании (PTEN), наиболее часто мутирует при различных типах рака у человека. Как и в случае человека, генетические нарушения в этом гене у планарий привели к аномальной пролиферации клеток и их озлокачествлению.
Аномальная пролиферация клеток планарий вызвана манипуляциями экспериментаторов с консервативными, то есть очень древними с эволюционной точки зрения, внутриклеточными сигнальными путями. При этом возможно разработать терапию, направленную исключительно на эти злокачественные клетки, не затрагивая функций нормальных стволовых клеток и не нарушая таким образом обновления и регенерации ткани. Подобная модель может быть реализована также на фруктовой мошке дрозофиле и нематоде C. elegans. Результаты исследования будут опубликованы в журнале Disease Models & Mechanisms.
Доктор Нестор Дж. Овиедо (Néstor J. Oviedo), руководивший экспериментами, считает, что эта работа предоставляет новые возможности изучения данного регуляторного белка и его роли в развитии рака и регенерации ткани. «Наши открытия показывают, что ключевые сигнальные пути регуляции пролиферации взрослых стволовых клеток, их миграции и дифференцировки эволюционно и функционально консервативны для планарий и млекопитающих. Планарии могут использоваться не только в целях фундаментальной науки, помогая ответить на вопрос, каким образом поддерживается функциональный гомеостаз различных тканей, но и расширить наши возможности в идентификации и предотвращении аномальной клеточной пролиферации».
В исследовании было идентифицировано два гена, Smed-PTEN-1 и Smed-PTEN-2, которые отвечают за регуляцию функций стволовых клеток у планарии Schmidtea mediterranea. Оба гена кодируют белки, гомологичные супрессору опухолевого роста млекопитающих белку PTEN (от англ. phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10). Инактивация Smed-PTEN-1 и -2 с помощью РНК-интерференции (РНК-и) у планарий приводит к нарушению регенерации, появлению аномальных наростов на теле и в конце концов к гибели. Это происходит из-за гиперпролиферации необластов (стволовых клеток планарии) и дезорганизации тканей.
Дальнейший анализ показал, что вещество рапамицин избирательно предотвращает накопление в ткани клеток с аномальным пролиферативным потенциалом, не затрагивая пролиферации нормальных необластов, осуществляющих физиологическое обновление ткани и регенерацию. У червей с нарушениями функций PTEN ученые также обнаружили аномально большое число клеток, экспрессирующих гомолог протеин-киназы Akt млекопитающих (Smed-Akt). Как бы то ни было, блокирование Smed-Akt у таких организмов никак не влияло на гиперпролиферацию клеток и гибель планарий, указывая на то, что Smed-Akt не является причиной развивающейся патологии, или, по крайней мере, ее ключевой причиной.
Молекулы PTEN были первично идентифицированы и охарактеризованы в лаборатории Алехандро Санчеза Альварадо (Alejandro Sanchez Alvarado), профессора нейробиологии и анатомии в Медицинском Институте при Университете Юты (University of Utah School of Medicine, США). Опыты, проводящиеся в его лаборатории с планариями, сделали этого примитивного плоского червя одним из классических модельных объектов для изучения стволовых клеток, регенерации и тканевого гомеостаза.
По материалам:
Forsyth Institute
Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Последние комментарии
