Мультитаргетный противотуберкулезный препарат эффективен и против других инфекционных заболеваний

Результаты исследования ученых из Университета Иллинойса (University of Illinois, США) и их коллег показали, что лекарственный препарат против туберкулеза, в настоящий момент проходящий клинические испытания, может стать основным компонентом нового класса лекарственных препаратов широкого спектра действия для лечения разнообразных бактериальных и грибковых инфекций, поражающих организм человека. Важно, что до сих пор не было зафиксировано ни одного случая развития резистентности патогенов к этому препарату.

Исследовательская команда под руководством профессора химии Эрика Олдфилда (Eric Oldfield) выявила механизмы, посредством которых лекарственный препарат SQ109 атакует микобактерию туберкулеза. Ученые также продемонстрировали, каким образом можно изменить препарат, чтобы он таргетно воздействовал на другие патогены человека, начиная от дрожжей и заканчивая малярийным плазмодием. Кроме того, исследователи установили, каким образом таргетное воздействие на множество сигнальных путей патогена снижает вероятность развития резистентности к препарату. Лекарственный препарат SQ109 производится американской фармакологической компанией Sequella Inc.

«Резистентность к действию лекарственных препаратов – одна из основных угроз общественному здоровью. Мы должны производить новые антибактериальные препараты и искать пути, позволяющие преодолеть проблему развития резистентности к уже существующим препаратам. Одним из способов решения этой проблемы является применение мультитаргетных лекарственных препаратов. Во многих случаях возникновение резистентности обусловлено наличием специфической мутации в таргетном белке. Создание лекарственных препаратов, которые воздействуют не на одну, а на две или три мишени, может стать одним из возможных решений проблемы резистентности к лекарствам», – говорит Олдфилд.

По мнению Олдфилда, лекарственный препарат SQ109, вероятно, является мультифункциональным лекарством. Изначально разработчики препарата SQ109 обнаружили его действие против микобактерии туберкулеза, основанное на способности препятствовать строительству клеточной стенки бактерии. Они не предполагали, что лекарственное средство может вызывать и иные эффекты в клетке, особенно после того, как было установлено, что молекула уничтожает другие бактерии и грибы, в составе которых нет таргетного белка.

Исследовательская команда под руководством Олдфилда установила, что лекарственный препарат SQ109 также блокирует другие белки, вовлеченные в важнейшие функции бактерий, грибов и паразитов. При этом молекула не влияет на функционирование белков человека. Результаты исследований показали, что препарат SQ109 блокирует активность двух ферментов, участвующих в синтезе молекулы менахинона (витамина К2), участвующей в процессе синтеза энергии в клетке. Ученые также продемонстрировали, что третье действие, которое SQ109 оказывает на клетку, заключается в повышении проницаемости клеточной мембраны.

Затем исследовательская команда создала десяток химических аналогов лекарственного препарата SQ109, молекул, обладающих аналогичной структурой и функцией, но незначительно измененных таким образом, чтобы повысить их эффективность и снизить токсичность. После этого ученые протестировали химические аналоги на культуре бактерий, грибов, паразитов и человеческих клеток. Результаты экспериментов показали, что можно создать химические аналоги, обладающие максимальной эффективностью против определенных видов патогенов. Так, оказалось, что эффективность применения одного из химических аналогов против бактерии туберкулеза в пять раз выше, чем эффективность применения оригинального лекарственного препарата SQ109. Исследователи также обнаружили аналоги, способные уничтожать паразитов, вызывающих наиболее тяжелую и самую распространенную форму малярии.

Сейчас ученые работают с международными партнерами над тем, чтобы применить аналоги лекарственного препарата SQ109 для лечения пациентов с другими инфекционными заболеваниями, бесконтрольно распространяющимися в тропических странах, например, для лечения пациентов с болезнью Шагаса, лейшманиозом и сонной болезнью.

По мнению Олдфилда, такие мультитаргетные лекарственные препараты, как SQ109 и его аналоги, являются перспективным направлением в области разработки антибактериальных препаратов в эру резистентности к антибиотикам и появления так называемых «супербактерий». Справедливость этого мнения доказывает тот факт, что еще не было зафиксировано ни одного случая развития резистентности к лекарственному препарату SQ109.

Ученые из Университета Иллинойса разработали аналоги нового противотуберкулезного препарата, способные вылечить пациентов с другими заболеваниями и быть устойчивыми к развитию резистентности к антибиотикам. На фотографии слева направо изображены научный сотрудник Лиси А. Шуриг-Бриччио (Lici A. Schurig-Briccio), студентка Шеннон Бог (Shannon Bogue), выпускница Ксинкин Фенг (Xinxin Feng), научный сотрудник Кай Ли (Kai Li) и профессор химии Эрие Олдфилд (Eric Oldfield). (фото: L. Brian Stauffer)

По материалам University of Illinois at Urbana-Champaign

Оригинальная статья:
Kai Li, Lici A. Schurig-Briccio, Xinxin Feng, Ashutosh Upadhyay, Venugopal Pujari, Benoit Lechartier, Fabio L. Fontes, Hongliang Yang, Guodong Rao, Wei Zhu, Anmol Gulati, Joo Hwan No, Giovana Cintra, Shannon Bogue, Yi-Liang Liu, Katie Molohon, Peter Orlean, Douglas A. Mitchell, Lucio Freitas-Junior, Feifei Ren, Hong Sun, Tong Jiang, Yujie Li, Rey-Ting Guo, Stewart T. Cole, Robert B. Gennis, Dean C. Crick, Eric Oldfield. Multitarget Drug Discovery for Tuberculosis and Other Infectious Diseases. Journal of Medicinal Chemistry, 2014; 57 (7): 3126 DOI: 10.1021/jm500131s