Разработан препарат против резистентной формы лейкемии

Результаты исследования, проведенного на мышиных и человеческих клеточных линиях, показали, что экспериментальное химическое соединение TTT-3002 может стать одним из самых мощных лекарственных препаратов, блокирующих в раковых клетках мутантный фермент, связанный с некоторыми резистентными к терапии формами лейкемии.

Ученые из онкологического центра Johns Hopkins Kimmel Cancer Center (США) продемонстрировали, что ежедневный двукратный прием препарата TTT-3002 позволил за 10 дней уничтожить лейкемические клетки в организме мышей. Согласно результатам прямого сравнительного исследования, эффективность экспериментального лечения была сопоставима или даже превышала эффективность лечения животных с помощью аналогичных лекарственных препаратов. Полученные данные были опубликованы в журнале Blood.

Мутации в гене FMS-подобной тирозинкиназы-3 (FMS-like tyrosine kinase-3, FLT3) встречаются более чем у 35% пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ). Белковым продуктом гена FLT3 является фермент, стимулирующий стволовые клетки костного мозга к размножению для восполнения своего пула. У некоторых пациентов с ОМЛ и мутацией гена FLT3 фермент постоянно находится в активном состоянии, что вызывает быстрый рост лейкемических клеток и провоцирует рецидив заболевания после курса терапии.

Многие исследователи разрабатывают и тестируют лекарственные препараты, способные блокировать клеточную пролиферацию, обусловленную повышенной активностью фермента FLT3. Сейчас некоторые из этих медикаментов уже проходят клинические испытания. Однако, по словам доктора Дональда Смолла (Donald Small), профессора онкологии, директора педиатрической онкологии в Университете Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University, США), эти лекарственные средства обладают низкой эффективностью. Около десяти лет назад доктор Смолл руководил исследовательской командой, которая клонировала ген FLT3 и выявила его ассоциацию с лейкемией.

Согласно полученным данным, химическое соединение TTT-3002 является самым эффективным ингибитором мутантного гена FLT3, известным в настоящее время. По словам Смолла, соединение воздействовало на клетки с мутацией гена FLT3, полученные от пациентов с ОМЛ, и оказывало минимальное токсическое действие на здоровые клетки костного мозга, что превращает TTT-3002 в многообещающий лекарственный препарат для лечения больных ОМЛ.

В серии экспериментов ученые продемонстрировали, что для того, чтобы блокировать активность мутаного гена FLT3 у линии лейкемических клеток человека, требуется в 6-7 раз меньшее количество TTT-3002, по сравнению с самым мощным ингибитором FLT3, проходящим в настоящий момент клинические испытания. TTT-3002 также ингибировал активность белков, синтезируемых с генов, которые активируются сигнальным путем FLT3, включая гены STAT5, AKT и MAPK, и воздействовал на самые распространенные мутации гена FLT3, в частности, на мутации FLT3/ITD и FLT3/D835Y. В настоящий момент многие лекарственные препараты не эффективны против мутации FLT3/D835Y.

Результаты исследования лекарственного препарата на модели лейкемии на мышах показали, что препарат не только уничтожил лейкемические клетки в организме животных в течение 10 дней после начала лечения, но и средняя продолжительность жизни грызунов превысила 100 дней после окончания эксперимента. К этому моменту восстанавливалась нормальная работа костного мозга мышей. В то же время грызуны, в организм которых вводили плацебо, погибали в среднем в течение 18 дней после лечения.

Результаты дополнительных экспериментов, также проведенных на модели лейкемии на мышах, показали, что эффективность применения TTT-3002 не уступала эффективности применения лекарственного препарата сорафениба, еще одного ингибитора гена FLT3. По словам Смолла, одна доза TTT-3002 ингибировала более 90% сигналинга FLT3, а действие препарата продолжалось 12 часов.

По материалам Johns Hopkins Medicine

Оригинальная статья:
H. Ma, B. Nguyen, L. Li, S. Greenblatt, A. Williams, M. Zhao, M. Levis, M. Rudek, A. Duffield, D. Small. TTT-3002 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with activity against FLT3-associated leukemias in vitro and in vivo. Blood, 2014; DOI: 10.1182/blood-2013-08-523035