Таргетная терапия от рака легких

Результаты нового исследования ученых из Онкологического Института Дана-Фарбер (Dana-Farber Cancer Institute, США) показали, что сочетанное применение двух уже использующихся в клинической практике лекарственных препаратов может остановить прогрессирование большинства распространенных генетических подтипов рака легких. Полученные данные могут стать основанием для проведения клинических испытаний нового терапевтического подхода к лечению онкологических больных. Результаты исследования были опубликованы в журнале Cancer Discovery.

Ученые разработали новый метод лечения пациентов с аденокарциномами, злокачественные клетки которых несут мутации в гене KRAS. Доля аденокарцином в структуре рака легких составляет 40%. До проведения этого исследования эффективность большинства методов таргетного воздействия лекарственными препаратами на ген KRAS не была доказана. Авторы нового метода лечения нашли «обходной» путь, воздействуя лекарственными препаратами не на ген KRAS, а на связанные с ним гены.

«Клетки приблизительно 30% аденокарцином легких несут мутации в гене KRAS, что составляет около 30 тыс. всех пациентов, у которых в США ежегодно диагностируют рак легких. Если распределить пациентов с раком легких в подгруппы в зависимости от мутаций в их раковых клетках, то подгруппа пациентов с мутациями в гене KRAS будет самой большой. К сожалению, до настоящего момента не было разработано надежного способа воздействия на генетический механизм, вызывающий пролиферацию этих клеток», – говорит руководитель исследования доктор Дэвид Барби (David Barbie) из Центра Торакальной Онкологии Лоуэ (Lowe Center for Thoracic Oncology, США) при Онкологическом Институте Дана-Фарбер, а также сотрудник Института Брода при Гарвардском Университете (Broad Institute of Harvard, США) и Массачусетского Технологического Института (Massachusetts Institute of Technology, MIT).

Наличие мутаций в гене KRAS вызывает бесконтрольный рост и размножение раковых клеток. Отсутствие лекарственных препаратов, способных безопасно ингибировать активность гена KRAS, заставило ученых искать способы блокировать его «нисходящие» эффекты, воздействуя на сигнальные молекулы, с помощью которых он взаимодействуют с другими генами.

Барби изучал один из активируемых геном KRAS сигнальных путей, в который вовлечен белок TBK1, участвующий в работе иммунной системы человека. Ученый искал в научной литературе сведения о химических соединениях, способных ингибировать белок TBK1. В одной из статей он нашел упоминание о том, что лекарственный препарат CYT387, уже прошедший клинические испытания в качестве средства терапии пациентов с миелофиброзом (заболеванием костного мозга), ингибирует белок TBK1.

Барби и его коллеги протестировали препарат CYT387 на клетках, полученных из аденокарцином легких, и продемонстрировали, что это соединение является мощным ингибитором белка TBK1, а также эффективным супрессором цитокинов, белков, накапливающихся вокруг опухолевой ткани и помогающих злокачественным клеткам выживать и распространяться в другие области организма.

Далее Барби и соруководитель исследования доктор Квок-Кин Вонг (Kwok-Kin Wong) из Центра Торакальной Онкологии Лоуэ при Онкологическом Институте Дана-Фарбер провели исследования на клетках, полученных от пациентов с более агрессивными формами аденокарцином, несущих, помимо мутаций в гене KRAS, мутации в ключевом «раковом» гене p53. Исследователи протестировали сочетанное применение двух лекарственных препаратов против клеток из образцов данных опухолей: лекарственный препарат CYT387 и химическое соединение AZD6244, ингибирующее другой белок-посредник гена KRAS под названием MEK. Отдельно друг от друга препараты не действовали на злокачественные клетки, но их сочетанное применение проявило себя как высокоэффективное средство, помогающее приостановить прогрессирование рака как на культуре раковых клеток, так и на модели заболевания на животных.

По словам Барби, применение комбинации лекарственных препаратов у лабораторных животных не вызвало заметных побочных эффектов. Однако, по словам ученого, через 8 недель после начала лечения раковые клетки стали резистентны к проводимой терапии, что указывает на необходимость применения дополнительных комбинаций лекарственных препаратов с целью получения продолжительной ремиссии заболевания.

По словам Вонга, следующим этапом станет трансляция полученных результатов в клинику. «Сейчас мы разрабатываем дизайн будущих клинических испытаний. Поскольку клетки с мутацией в гене KRAS также часто встречаются при раке прямой кишки и поджелудочной железы, мы надеемся, что пациентов с этими типами рака можно будет включить в это клиническое испытание», – говорит Вонг.

По материалам Dana-Farber Cancer Institute

Оригинальная статья:
Z. Zhu, A. R. Aref, T. J. Cohoon, T. U. Barbie, Y. Imamura, S. Yang, S. E. Moody, R. R. Shen, A. C. Schinzel, T. C. Thai, J. B. Reibel, P. Tamayo, J. T. Godfrey, Z. R. Qian, A. N. Page, K. Maciag, E. M. Chan, W. Silkworth, M. T. Labowsky, L. Rozhansky, J. P. Mesirov, W. E. Gillanders, S. Ogino, N. Hacohen, S. Gaudet, M. J. Eck, J. A. Engelman, R. B. Corcoran, K.-K. Wong, W. C. Hahn, D. A. Barbie. Inhibition of KRAS-driven tumorigenicity by interruption of an autocrine cytokine circuit. Cancer Discovery, 2014; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-13-0646