Достигнуты успехи в лечении бокового амиотрофического склероза

Боковой (латеральный) амиотрофический склероз (БАС), также известный как болезнь Лу Герига, является прогрессирующим и неизлечимым на настоящий момент нейродегенеративным заболеванием, поражающим двигательные нейроны, что приводит к параличу всего тела и атрофии мышц. Единственный лекарственный препарат, доступный для лечения заболевания, продлевает жизнь пациента в среднем на три месяца.

В новом исследовании, результаты которого опубликованы в Nature Genetics, ученые из Университета Пенсильвании (University of Pennsylvania, США) тщательно изучили механизм развития БАС. Работая на плодовых мушках дрозофилах с моделью заболевания, они нашли способ снижения повреждающих проявлений заболевания, что позволит замедлить потерю функций нейронов. Полученные данные предлагают новую стратегию для лечения болезни Лу Герига.

Главный автор исследования – Нэнси М. Бонини (Nancy M. Bonini), профессор кафедры биологии в Школе Искусств и Наук (School of Arts and Sciences) при Университете Пенсильвании. Также в исследовании принимали участие сотрудники Медицинской Школы Перельмана (Perelman School of Medicine) при Университете Пенсильвании, а также Стэнфордского Университета (Stanford University, США) и Отделения Неврологических Заболеваний Института Глэдстона (Gladstone Institute of Neurological Disease, США).

В последние годы в понимании генетических основ БАС произошел значительный прорыв. Ученые установили, что одним из ключевых генов, играющих роль в развитии заболевания, является TDP-43, связывающий РНК и, как было обнаружено, образующий аномальные скопления в цитоплазме клеток пациентов, страдающих болезнью Лу Герига. В предыдущих исследованиях было показано, что TDP-43 взаимодействует с геном ataxin-2.

«Это заинтересовало нас, поскольку ataxin-2 сам по себе является геном, мутации которого вызывают дегенеративные заболевания у человека», - рассказывает Бонини.

Установив ассоциативную взаимосвязь между TDP-43 и ataxin-2, а также связь ataxin-2 с БАС, группа ученых продолжила исследование этого взаимодействия. В качестве модельного объекта сотрудники лаборатория Бонини использовали дрозофилу.

«Эта модельная система удобнее и проще, чем модели млекопитающих, - рассказывает Бонини, - Дрозофилы позволяют исследователям сосредоточиться на консервативных путях и значительно ярче проявляют характерные признаки, проливая свет на механизмы, вовлеченные в развитие заболевания».

Используя в качестве модели заболевания дрожжи и дрозофил, исследователи показали, что гены, регулирующие клеточные структуры, известные как стрессовые гранулы, и удерживающие РНК и белки во время стрессового воздействия на клетку, повышают токсическое действие TDP-43. В ходе предыдущего исследования было выдвинуто предположение о том, что пациенты, страдающие болезнью Лу Герига, могут иметь аномальные скопления компонентов стрессовых гранул, указывающих на возможную связь этих структур с заболеванием. Работая с мушками, группа Бонини в ходе генетического скрининга установила, что экспрессия генов, предположительно способствующих образованию стрессовых гранул, повышает токсическое действие TDP-43, что указывает на значимость этих структур в развитии заболевания.

Создав генетически модифицированных дрозофил, экспрессирующих человеческий ген TDP-43, ученые обнаружили, что мушки проявляют признаки образования агрегатов стрессовых гранул. Такие насекомые обладали симптомами БАС: они не могли ползать так же быстро, как и нормальные насекомые, и имели более короткий жизненный цикл.

Затем, используя трансгенных мушек, исследователи выявили участок белка ataxin-2, ответственный за повышение токсического действия TDP-43. Таким участком оказался сайт связывания белка PABP (poly-A binding protein).

«Нокаутирование этого домена приведет к значительному снижению взаимодействия между TDP-43 и ataxin-2, - рассказывает Бонини, - Совместно с другими данными, это позволяет предположить, что течение заболевания может быть связано с патологическими стрессовыми гранулами. Вероятно, они остаются в клетке слишком долго или не распадаются должным образом».

Как показано на дрозофилах, PABP может служить одним из факторов развития заболевания у человека. Исследовав спинномозговую жидкость пациентов с болезнью Лу Герига, ученые нашли плотные скопления PABP в цитоплазме, напоминающие стрессовые гранулы.

Затем, наконец, исследователи вернулись к дрозофилам, чтобы проверить, удастся ли снизить токсичность TDP-43.

Для этого в рацион дрозофил был введен препарат, разработанный компанией GlaxoSmithKline (Великобритания), который, как предполагалось, снизит формирование стрессовых гранул и приведет к репрессии трансляции, ассоциированной со стрессовыми гранулами. Благодаря такому эксперименту ученые стали свидетелями впечатляющего восстановления физической силы у мушек, экспрессирующих TDP-43. Это соединение вернуло способность ползать, в отличие от животных, не получавших его.

Для проверки эффективности соединения на клетках млекопитающих исследовательская группа ввела вещество в культуру нейронов крысы, экспрессирующих TDP-43, и обнаружила снижение риска клеточной гибели. Полученные данные повышают вероятность того, что длительный стресс, связанный со стрессовыми гранулами, а также разрушительное действие на внутриклеточные пути, связанные со стрессом, играют роль в развитии заболевания.

Как полагает Бонини, полученные результаты позволяют надеяться на новую стратегию лечения болезни Лу Герига и еще раз подчеркивают важность дрозофил, дрожжей и других, на первый взгляд простых модельных организмов, которые могут пролить свет на неврологические заболевания человека.

По материалам University of Pennsylvania

Оригинальная статья:
Hyung-Jun Kim, Alya R Raphael, Eva S LaDow, Leeanne McGurk, Ross A Weber, John Q Trojanowski, Virginia M-Y Lee, Steven Finkbeiner, Aaron D Gitler, Nancy M Bonini. Therapeutic modulation of eIF2α phosphorylation rescues TDP-43 toxicity in amyotrophic lateral sclerosis disease models. Nature Genetics, 2013; DOI: 10.1038/ng.2853