Ключ к лечению сердечной недостаточности

Исследователи Центра Трансляционной Медицины (Center for Translational Medicine) Медицинской Школы Университета Темпл (Temple University School of Medicine's, TUSM, США) раскрыли особенности ключевого биохимического этапа, лежащего в основе сердечной недостаточности. Новые данные смогут помочь в разработке новых лекарственных препаратов для лечения и возможного предотвращения этого состояния.

«Препараты, применяемые в настоящее время для лечения сердечной недостаточности, не очень эффективны, - рассказывает главный исследователь Уолтер Дж. Кох (Walter J. Koch), доктор философии, профессор и руководитель отделения фармакологии в TUSM, директор центра трансляционной медицины, - Однако чем больше мы узнаем о механизме заболевания, тем больше найдем новых мишеней для препаратов».

Именно этого достигли в ходе недавнего исследования Кох и его коллеги из Университета Томаса Джефферсона (Thomas Jefferson University) и Калифорнийского Университета в Дэвисе (University of California, Davis, США). Результаты работы опубликованы в журнале PLOS ONE.

В работе впервые показано, что фермент GRK5 (G-protein coupled receptor kinase 5, протеинкиназа 5, связанная с G-белком) может попадать в ядра клеток сердца с помощью транспортного механизма с участием кальция и белка кальмодулина. Сразу же после доставки GRK5 к ядру кальцием и кальмодулином фермент берет контроль над специфичными генами, в конечном счете вызывая гипертрофию сердечных клеток, которая является биологическим признаком сердечной недостаточности.

GRK5 был ранее идентифицирован как ключевой игрок в не поддающейся адаптации сердечной гипертрофии – финальной стадии сердечной недостаточности, на которой мышцы сердца увеличиваются и становятся неспособными перекачивать достаточное количество крови для поддержания жизненных функций. Несмотря на то, что способность фермента GRK5 проникать внутрь ядра была известна, Кох и его коллеги работали над заполнением недостающих связей в понимании механизма его транспорта. Эти связи, как надеются исследователи, не только позволят им лучше понять роль GRK5 в развитии сердечной недостаточности, но и найти способы блокировки этого процесса для более эффективного лечения заболевания.

Фермент GRK5 является уникальным членом семейства GRK благодаря присутствию в ядре. Его путь начинается от мембраны клетки, где сигналы, полученные молекулой клеточной поверхности, известной как Gq-спаренный рецептор, вызывают связывание фермента с сопроводительными молекулами, среди которых кальмодулин, который и ведет GRK5 в ядро.

Сначала группа ученых установила, что транспортировка GRK5 требует присутствия кальмодулина, исследовав различные участки фермента, к которым присоединяются молекулы сопровождения. Затем с помощью мутаций они изменили сайты связывания. В ходе эксперимента было установлено, что только мутации в сайте связывания кальмодулина предотвращают попадание фермента в ядро. Такие мутации приводят к значительному снижению уровня GRK5 в ядре и соответствующему снижению активности генов, ответственных за развитие гипертрофии. В свою очередь, способность кальмодулина связываться с GRK5 зависит от кальция. Такие же результаты были получены как in vitro, с использованием клеток сердечной мышцы, культивируемых в лабораторных условиях, и in vivo на мышах.

Помимо прочего, работа исследователей знаменует значительный прорыв ученых в понимании роли нейрогормонов в гипертрофии сердца. Выделяемые специализированными нейронами в кровоток, нейрогормоны длительное время считаются причиной увеличения клеток сердца.

«Одно из новейших открытий, сделанное в работе, состоит в том, что не все гипертрофические сигналы, получаемые от нейрогормонов, одинаковы, - поясняет Кох, - Это необходимо иметь в виду в дальнейшей работе».

По словам Коха, следующий шаг состоит в проверке способности различных веществ удерживать GRK5 от проникновения в ядро.

«В настоящее время мы обсуждаем исследования по ингибированию другого фермента семейства GRK, GRK2», - рассказывает ученый. Однако он обращает внимание, что клинические испытания GRK5 на пациентах лишь в далеком будущем. Сначала вещества, способные блокировать передвижение GRK5, должны быть идентифицированы и проверены на животных.

По материалам Temple University Health System

Оригинальная статья:
Jessica I. Gold, Jeffrey S. Martini, Jonathan Hullmann, Erhe Gao, J. Kurt Chuprun, Linda Lee, Douglas G. Tilley, Joseph E. Rabinowitz, Julie Bossuyt, Donald M. Bers, Walter J. Koch. Nuclear Translocation of Cardiac G Protein-Coupled Receptor Kinase 5 Downstream of Select Gq-Activating Hypertrophic Ligands Is a Calmodulin-Dependent Process. PLoS ONE, 2013; 8 (3): e57324 DOI: 10.1371/journal.pone.0057324