Эпигеномика набирает обороты

Причина ожирения может скрываться не только в наших генах, но и на их поверхности, иными словами, может быть связана не только с генетическими, но и эпигенетическими модификациями последовательности ДНК – особым «рисунком» химических групп, декорирующим последовательность ДНК и влияющим на ее активность. Изучение эпигенетического паттерна ДНК позволило ученым установить несколько меток, связанных с различиями в индексе массы тела (ИМТ).

По сообщению исследователей, в клетках крови и жировой ткани более 2500 человек были выявлены химические изменения в генах, предположительно участвующих в регуляции метаболизма [1]. Работа, проведенная под руководством Нилеш Самани (Nilesh Samani) из Университета Лейчестера (University of Leicester, Великобритания), является одной из работ в ряду исследований заболеваний посредством эпигеномных ассоциаций (epigenome-wide association studies, EWAS). Специалисты надеются, что такие исследования позволят обнаружить механизмы заболеваний, до сих пор ускользавшие от внимания ученых. Однако многие настроены скептически.

EWAS-исследования начали проводиться по аналогии с GWAS-исследованиями (полногеномными исследованиями ассоциаций, genome-wide association studies, GWAS), в основе которых лежит сравнение генетических вариаций последовательности ДНК у здоровых и больных людей для выявления вариаций, связанных с заболеванием. EWAS делает то же самое, но на эпигеномном уровне. Такой анализ позволяет выявить различия в распределении метильных групп тысяч специфических нуклеотидов ДНК по всему геному для определения паттернов, характерных для заболеваний или связанных с изменениями специфических признаков.

Метилирование (присоединение метильных групп) подавляет активность генов. Этот процесс играет важную роль в развитии, помогая направлять дифференцировку эмбриональных стволовых клеток в специализированные ткани, регулируя экспрессию генов. Кроме того, метилирование возникает в ответ на изменения окружающей среды. При этом модификации генов могут быть наследуемыми, а также вносить вклад в развитие таких нарушений, как рак или сахарный диабет 2 типа.

В связи с тем, что эпигенетические изменения могут возникать даже в процессе жизни человека, они могут стать разгадкой причины заболевания, чего не могут генетические нарушения. Многие распространенные генетические варианты, связанные с заболеваниями, выявленные методом GWAS, не способны полностью объяснить, почему у человека развиваются одни нарушения, а другие нет.

«Изначально считалось, что распространенные генетические варианты могли бы объяснить причины часто встречающихся заболеваний, но во многих случаях оказывалось, что это не так, - рассказывает Энди Файнберг (Andy Feinberg), директор Центра Эпигенетики из Университета Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University, США), - Окружающая среда невероятно важна, а мы практически не уделяем ей внимания в биологии».

Однако, по словам многих исследователей, области EWAS, которой нет еще и 10 лет, еще только предстоит показать, что она действительно способна пролить свет на проблему.

«Дело в том, что в случае с эпигеномными ассоциациями присутствует гораздо больше факторов, которые могут завести в тупик, по сравнению с полногеномными ассоциациями», - говорит Джон Грелли (John Greally), эпигенетик из Медицинского Колледжа Альберта Эйнштейна (Albert Einstein College of Medicine) в Нью-Йорке (США). К примеру, эпигенетические изменения очень сильно варьируют между клетками одной и той же ткани и определение того, является ли отклонение причиной или следствием болезни, может быть затруднено.

Учет различий между клетками может стать крупнейшей проблемой этой области. Большинство исследований эпигеномных ассоциаций было проведено на клетках крови, поскольку их легко получить. Но среди них насчитывается множество разных типов с различным эпигенетическим профилем. Например, согласно результатам недавно опубликованного исследования [2], было установлено, что эпигенетические маркеры, которые ранее считались признаками старения, на самом деле являются следствием изменения соотношения различных типов клеток с возрастом.

«Нам необходимо определить, какой уровень отличий между разными людьми является результатом отличий в метилировании ДНК и какой – разницей в клеточном составе», - говорит Карин Мишелс (Karin Michels), специалист в области эпигенетической эпидемиологии в Женской Больнице Бригхэм (Brigham and Women’s Hospital, США). Попытки каталогизировать эпигеномы множества тканей, такие как проект Эпигеном Человека (Human Epigenome Project), должны помочь сделать эти выводы.

Несмотря на то, что, по мнению некоторых исследователей, эпигенетические изменения в определенных типах клеток крови могут приводить к изменениям в других тканях (исследование ИМТ обнаружило сходные эпигенетические изменения в крови и жировой ткани), другие с этим не согласны.

Стефан Бек (Stephan Beck), специалист по медицинской генетике из Университетского Колледжа Лондона (University College London, Великобритания), полагает, что эпигеномная эпидемиология находится сейчас в том же состоянии, в котором геномная эпидемиология находилась 8 лет назад, когда большинство исследований были небольшими и редко выявляли одни и те же генетические изменения для одного и того же заболевания. Изменения произошли в 2007 г., когда консорциум Wellcome Trust Case Control (Великобритания), попытавшись идентифицировать генетические варианты, связанные с наиболее частыми заболеваниями, установил стандарты для полногеномного анализа ассоциаций, обратив внимание на важность значительного числа пациентов и воспроизводимости.

По мнению Бека, EWAS-исследования уже развиваются в том же направлении. К примеру, в последние годы несколько исследований подтвердило ранее открытый факт, что ген AHRR эпигенетически модифицируется в клетках крови взрослых курильщиков [3] и их новорожденных детей [4].

Наградой за проведение таких исследований может стать новый метод лечения заболеваний.

Фермент метилтрансфераза (на рисунке синего цвета) добавляет химические группы к ДНК (розового цвета), изменяя экспрессию гена. (фото: Laguna Design/SPL)

По материалам NatureNews

Оригинальная статья: Nature 508, 22 (03 April 2014) doi:10.1038/508022a

Литература:
1. Dick, K. J. et al. The Lancet http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(13)62674-4 (2014).
2. Jaffe, A. E. & Irizarry, R. A. Genome Biol. 15, R31 (2014).
3. Philibert, R. A., Beach, S. R. H, Lei, M.-K. & Brody, G. H. Clin. Epigenet. 5, 19 (2013).
4. Joubert, B. R. et al. Environ. Health Perspect. 120, 1425–1431 (2012).