Найден новый механизм генной экспрессии в организме человека

11.07.201314880

Ученые из Чикагского Университета (University of Chicago, США) обнаружили ген, кодирующий матричную РНК (мРНК), с которой синтезируются два совершенно разных белка с разной структурой. Результаты исследования, опубликованные в журнале Cell, меняют представление ученых о синтезе белка в человеческом организме, а также открывают перед специалистами возможность применения новых терапевтических стратегий при лечении пациентов, страдающих до настоящего момента неизлечимым неврологическим заболеванием.

«Это – первый пример механизма, действующего у высших организмов, при котором с мРНК, полученной с одного гена, одновременно синтезируется два разных белка», – говорит руководитель исследования доктор Кристофер Гомес (Christopher Gomez), профессор и заведующей кафедрой неврологии в Чикагском Университете.

Геном человека содержит такое же количество белок-кодирующих генов, как и геном круглых червей (около 20 тыс. генов). Несоответствие между биологической сложностью и количеством генов отчасти можно объяснить тем фактом, что некоторые гены могут кодировать большое количество разных белков путем синтеза различных последовательностей мРНК.

Гомес и его исследовательская команда, включая доктора Сяофей Ду (Xiaofei Du), продемонстрировали, что экспрессия генов является еще более сложным процессом, чем ученые предполагали ранее. Они исследовали пациентов, страдающих спиноцеребральной атаксией 6 типа (spinocerebellar ataxia type-6, SCA6) – нейродегенеративным заболеванием, которое проявляется медленной потерей координации мышечных движений и приводит к утрате способности говорить и стоять на ногах. Результаты генетических исследований выявили причину развития заболевания – мутацию в гене CACNA1A, кодирующем белок кальциевого канала, необходимый для функционирования нервных клеток. Известно, что мутация гена приводит к появлению дополнительных копий аминокислоты глютамина.

Несмотря на то, что мутация и генная дисфункция, приводящая к развитию заболевания, были известны ученым, попытки установить биологические механизмы развития заболевания были безуспешными. Результаты исследований показали, что мутантные формы белков кальциевого канала функционируют нормально.

Предполагая, что в развитии заболевания играет роль другой фактор, Гомес и его научная группа сосредоточились на изучении α1ACT – свободного фрагмента белка CACNA1A, который экспрессирует дополнительные копии глютамина в клетках пациентов с SCA6. Исследовав экспрессию гена белка α1ACT, ученые установили, что α1ACT транслируется с той же последовательности мРНК, что и белок CACNA1A.

Впервые ученые смогли получить доказательство того, что человеческий ген кодирует одну цепочку мРНК, с которой синтезируется два белка с совершенно разной структурой. Это происходит благодаря наличию в мРНК специфической последовательности, известной под названием внутренний сайт связывания рибосом (клеточных органелл, транслирующих последовательность мРНК в последовательность аминокислот). Этот сайт обычно находится в начале последовательности мРНК, но в данном случае он располагается в середине молекулы, создавая вторую область связывания рибосом.

Изучая функцию белка α1ACT, Гомес и его исследовательская команда обнаружили, что нормальный белок играет роль транскрипционного фактора и усиливает пролиферацию специфических клеток головного мозга. Результаты исследований показали, что мутантный белок α1ACT обладает токсичным действием по отношению к нервным клеткам в условиях in vitro, а на модели заболевания на животных вызывает у них симптомы, схожие с таковыми при SCA6 у человека.

Таким образом, мутация гена CACNA1A затрагивает вовсе не сам белок CACNA1A, а его свободный фрагмент – белок α1ACT. Научная группа надеется найти другие примеры человеческих генов с аналогичными внутренними сайтами связывания рибосом, чтобы установить роль нового класса «бифункциональных» генов в фундаментальной биологии. Сейчас ученые пытаются применить результаты исследования для того, чтобы помочь пациентам, страдающим SCA6. Они уже ищут способы блокирования мутантного белка α1ACT.

«Мы обнаружили этот генетический феномен, пытаясь установить причину развития заболевания и, найдя ее, сразу же получили потенциальную стратегию для разработки доклинических методов лечения пациентов с этим заболеванием», – говорит Гомес. По его мнению, если ученые найдут способ целенаправленного воздействия на внутренний сайт связывания рибосомы и блокирования синтеза мутантной формы белка α1ACT у пациентов, страдающих SCA6, то они смогут приостановить прогрессирование этого заболевания.

Исследование было профинансировано Национальным Фондом Атаксии (National Ataxia Foundation), Национальной Организацией Редких Заболеваний (National Organization of Rare Diseases) и Национальным Институтом по Изучению Неврологических Нарушений и Инсульта (National Institute of Neurological Disorders and Stroke, США).

Ученые обнаружили у человека первый «бифункциональный» ген, с которого синтезируется молекула мРНК, одновременно кодирующая два различных белка. (Фото: © Collpicto / Fotolia)

По материалам University of Chicago Medical Center

Оригинальная статья:
Xiaofei Du, Jun Wang, Haipeng Zhu, Lorenzo Rinaldo, Kay-Marie Lamar, Ann C. Palmenberg, Christian Hansel, Christopher M. Gomez. Second Cistron in CACNA1A Gene Encodes a Transcription Factor Mediating Cerebellar Development and SCA6. Cell, 3 July 2013 DOI: 10.1016/j.cell.2013.05.059


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей