Корректировка митохондриальных мутаций стала возможной

14.03.201219500

Ученым из Калифорнийского Университета в Лос-Анджелесе (UCLA, США) впервые удалось найти универсальный способ корректировки мутаций митохондриальной ДНК человека с помощью молекул РНК. Новый метод внесет значительный вклад в разработку терапии множества митохондриальных заболеваний. Результаты исследования были опубликованы в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences.

«Мутации митохондриального генома человека вовлечены в развитие различных метаболических дефектов, нервно-мышечных заболеваний, а также процессы старения. Методов компенсации этих мутаций к настоящему времени еще не разработано», - говорит один из авторов исследования Майкл Тейтелл (Michael Teitell), профессор патологии и лабораторной медицины, научный сотрудник Центра Регенеративной Медицины и Исследований Стволовых Клеток Эли и Эдит Брод (Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research at UCLA, США).

По данным организации Mito Action, поддерживающей исследования митохондриальных заболеваний, только в США ежегодно рождается от 1 до 4 тыс. детей с митохондриальными заболеваниями, а более чем у 4 тыс. детей они развиваются по достижении возраста 10 лет. У взрослых с нарушениями функций митохондрий связано множество возрастных заболеваний, таких как диабет, болезнь Паркинсона, сердечно-сосудистые заболевания, инсульты, болезнь Альцгеймера и онкологические заболевания.

«Новые данные могут серьезно повлиять на эту область исследований, - говорит Тейтелл. – На разработку метода было потрачено много времени, поскольку некоторые ключевые моменты были изначально упущены. На данный момент эффективность методики была оценена только в экспериментах на линиях человеческих клеток с мутациями в митохондриальной ДНК. Следующим этапом будет трансляция экспериментов на модели на животных и далее на человека».

Настоящее исследование базировалось на результатах предыдущих работ, опубликованных в 2010 г. в журнале Cell, в которых Тейтелл совместно с группой ученых из Центра Исследований Стволовых Клеток (Broad Stem Cell Research Center) под руководством Карлы Кёлер (Carla Koehler) выявили белок, осуществляющий транспортировку РНК в митохондрии.

Митохондрии – клеточные органоиды, служащие энергетическими станциями клетки. Их основная функция заключается в окислении органических соединений и использовании освобожденной при их распаде энергии для синтеза молекул АТФ. Кроме того, митохондрии вовлечены в множество других клеточных процессов, таких как сигналлинг, дифференцировка, апоптоз, контроль клеточного цикла и рост.

Доставка в митохондрии малых РНК из ядра необходима для осуществления процессов репликации, транскрипции и трансляции митохондриального генома, но механизмы доставки РНК в митохондрии остаются слабо изученными.

Исследование, результаты которого были опубликованы в журнале Cell, позволило выяснить роль белка полинуклеотид фосфорилазы (polynucleotide phosphorylase, PNPASE) в регуляции доставки РНК в митохондрии. Снижение экспрессии PNPASE приводило к снижению уровня доставки ядерной РНК в митохондрии, что ухудшало процессинг митохондриальной РНК. Это, в свою очередь, ингибировало трансляцию белков, необходимых для поддержания митохондриальной электронтранспортной цепи, потребляющей кислород в процессе клеточного дыхания для производства энергии. Итого, снижение количества белков PNPASE приводило к накоплению непроцессированных молекул митохондриальной РНК, в результате чего трансляция белков ингибировалась – производство энергии сокращалось, что замедляло клеточный рост.

«Данные, полученные в ходе исследования, могут лечь в основу генной терапии, предназначенной для компенсации мутаций митохондриального генома, связанных с развитием множества заболеваний», - говорит Кёлер.

Генная терапия часто используется с целью экспрессии определенных белков, влияющих на течение различных заболеваний. Джен Вон (Geng Wang), научный сотрудник Центра Регенеративной Медицины и Исследований Стволовых Клеток, разработал метод доставки в митохондрии специфических ядерных молекул РНК, предназначенных для экспрессии белков, необходимых для восстановления мутаций митохондриальных генов.

Первым делом ученым необходимо было найти способ стабилизировать репаративную РНК, чтоб она могла транспортироваться в ядро и локализоваться на внешней мембране митохондрий. Этого удалось достичь путем создания особой экспортной последовательности, связанной с белком PNPASE. После того, как РНК оказывалась на поверхности митохондрий, необходима была другая транспортная последовательность для доставки молекулы внутрь органеллы. В экспериментах на моделях митохондриальных заболеваний на двух разных клеточных линиях ученым удалось доставить в митохондрии множество разных молекул РНК, где те успешно исправляли нарушения и восстанавливали нормальный уровень производства энергии.

«Результаты исследования показали, что в митохондрии можно доставить множество разных молекул РНК путем присоединения таргетной последовательности, взаимодействующей с белком PNPASE. Это может стать новым методом терапии митохондриальных генетических заболеваний», - говорит Тейтелл.

В ближайшем будущем Тейтелл и Кёлер собираются проверить новый метод на моделях митохондриальных заболеваний на животных, чтобы установить, удастся ли исправить дефекты митохондриальных мутаций на целом организме.



Множество возрастных заболеваний человека связано с дефектами митохондриальной функции. (фото: © Yuri Arcurs / Fotolia)

По материалам University of California, Los Angeles (UCLA), Health Sciences

Оригинальная статья:
Geng Wang, Eriko Shimada, Jin Zhang, Jason S. Hong, Geoffrey M. Smith, Michael A. Teitell, and Carla M. Koehler. Correcting human mitochondrial mutations with targeted RNA import. Proceedings of the National Academy of Sciences, March 12, 2012 DOI: 10.1073/pnas.1116792109


Ваш комментарий:
Только зарегистрированные пользователи могут оставлять комментарии. Чтобы оставить комментарий, необходимо авторизоваться.
Вернуться к списку статей