Как микроорганизмы тренируют нашу иммунную систему

Результаты нового исследования, опубликованные в журнале Nature [1], показали, что симбиотические микробы, населяющие толстую кишку мышей и необходимые для нормального пищеварения, «обучают» клетки иммунной системы распознавать их как «своих» и не развивать в ответ на их присутствие в организме воспалительную реакцию. Этот процесс обучения Т-лимфоцитов, как выяснилось, происходит не только в специализированном органе под названием тимус или вилочковая железа, как считалось ранее, но и в области наибольшего скопления микробов в организме – кишечнике.

Результаты исследования позволяют предположить, что развитие таких заболеваний, как язвенный колит и болезнь Крона связано с нарушением толерантности иммунной системы к симбиотической микрофлоре. Одной из предпосылок способности иммунной системы удалять из организма патогенные микроорганизмы является способность иммунных клеток отличать «свое» от «чужого». Основную часть этой задачи выполняют иммунные клетки под названием Т-лимфоциты.

Незрелые Т-лимфоциты несут на своей поверхности большое количество разнообразных рецепторов, называемых рецепторами Т-лимфоцитов или Т-клеточными рецепторами. Эти рецепторы позволяют Т-клеткам распознавать различные химические структуры, в данном контексте называемые антигенами. «Обучение» Т-лимфоцитов происходит в тимусе, где Т-лимфоциты встречаются с разнообразными антигенами организма, не встречающимися у чужеродных организмов. Т-лимфоциты, несущие на своей поверхности рецепторы, распознающие и связывающие антигены хозяина, либо уничтожаются, либо дифференцируются в регуляторные Т-лимфоциты. Последние затем циркулируют по кровеносной системе, блокируя возможное развитие иммунного ответа против тканей хозяина. Оставшиеся Т-лимфоциты, специфичные к чужеродным антигенам, дифференцируются в так называемые эффекторные Т-лимфоциты, основной функцией которых является запуск иммунного ответа при распознавании любого чужеродного антигена.

Друг или враг?

Безвредные и полезные для организма микробы не уничтожаются клетками иммунной системы, однако ученые не знают, за счет чего это происходит. Чуй-Сонг Се (Chyi-Song Hsieh), профессор из Школы Медицины Университета Вашингтона в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine in St Louis, США) и его коллеги показали, что симбиотические микроорганизмы проводят локальное обучение клеток иммунной системы в кишечнике, позволяя незрелым Т-лимфоцитам распознать их и дифференцироваться в регуляторные Т-лимфоциты.

«Результаты предыдущих исследований показали, что стимуляция регуляторных Т-лимфоцитов возможна вне тимуса, но в этом исследовании было впервые продемонстрировано, что такие обученные в периферических органах иммунной системы – локальных скоплениях лимфоидной ткани в кишечнике – клетки на самом деле существуют», - комментирует результаты работ иммунолог из Школы Медицины Университета Токио (University of Tokyo School of Medicine) Кения Хонда (Kenya Honda).

Результаты секвенирования ДНК генов рецепторов регуляторных Т-лимфоцитов толстой кишки мышей, проведенного Се и его коллегами, свидетельствуют о том, что эти рецепторы отличаются от рецепторов Т-лимфоцитов других органов. «Это заставило нас предположить, что в отношении кишечника существует какой-то другой механизм представления антигенов клеткам», - объяснил Се.

Ученые задались целью установить, в каких именно клетках происходит синтез антигенов, с которыми взаимодействуют регуляторные Т-лимфоциты кишечника, - в бактериальных или же в собственных клетках организма. Для этого сначала были получены генномодифицированные мыши, у которых не происходило дифференцировки незрелых Т-лимфоцитов, образующихся из гемопоэтических (кроветворных) клеток костного мозга, в регуляторные Т-клетки. Затем с помощью вирусного вектора в гемопоэтические клетки костного мозга были внесены гены двух рецепторов Т-лимфоцитов из толстого кишечника интактных животных. Исследователи ожидали, что после этого в организме генномодицифрованных мышей-реципиентов появятся регуляторные Т-клетки, несущие перенесенные рецепторы, однако этого не произошло – в организме мышей действительно образовывались незрелые Т-лимфоциты, содержащие гены обоих рецепторов, но они так и не дифференцировались в регуляторные Т-лимфоциты. Как выяснилось, это происходило из-за того, что в толстом кишечнике мышей-доноров рецепторов и мышей-реципиентов обитали разные симбиотические бактерии. Когда мышей-доноров и мышей-реципиентов поселили вместе, что позволило им обменяться бактериальной микрофлорой, при переносе генов в организме мышей-реципиентов начали развиваться нормальные регуляторные Т-клетки. «Это значит, что бактерии желудочно-кишечного тракта способствуют дифференцировке незрелых Т-лимфоцитов в регуляторные Т-клетки, которые защищают их от развития иммунного ответа», - пояснил Се.

Предотвращая воспаление

Ученые заметили, что у мышей, страдающих язвенным колитом, рецепторы, которые в нормальных условиях находятся на регуляторных Т-лимфоцитах в толстом кишечнике, вместо этого обнаруживались на эффекторных Т-лимфоцитах, ответственных за запуск воспалительных реакций. «Так, если в организме не образуются регуляторные Т-клетки, в ответ на симбиотические бактерии может развиться воспалительная реакция, что приведет к повреждению стенки кишечника собственными иммунными клетками организма», - объяснил Се.

Вопрос о том, каким именно образом симбиотические кишечные бактерии «обучают» регуляторные клетки на периферии, остается открытым, и в настоящее время Се и его коллеги работают над этой проблемой. Результаты настоящего исследования предполагают, что процесс «обучения» незрелых Т-лимфоцитов в кишечнике может по-разному протекать при взаимодействии с опасными и симбиотическими, или «дружелюбными» бактериями, участвующими в нормальных процессах пищеварения.

«Описание механизма обучения Т-лимфоцитов откроет возможность создания новых методов лечения больных колитами, - отмечает Се. – [/i]Раньше было не ясно, какие антигены в толстом кишечнике распознавались и запускали воспаление, но сейчас появилась возможность это выяснить. Вооружившись новыми знаниями, ученые смогут искусственно создать регуляторные клетки, специфичные к симбиотическим бактериям желудочно-кишечного тракта пациента, а затем ввести их в организм больного и предотвратить таким образом развитие воспалительных реакций»[/i].


«Не убивайте своих друзей». Бактерии-симбионты необходимы для нормальной работы нашей иммунной системы (Фотография: Southampton General Hospital/SPL).

Оригинальный текст: Alla Katsnelson

По материалам:
NatureNews

Литература:
Lathrop, S. K. et al. Nature http://dx.doi.org/10.1038/nature10434 (2011).